Коморбидные состояния при заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Коморбидные состояния при заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Автор: Симаненков Владимир Ильич, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный работник Высшей школы РФ, профессор кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова Минздрава РФ, Санкт- Петербург

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болень

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

2. Определение, термины мультиморбидность и коморбидность

3. Варианты внутрисистемной коморбидности заболеваний пищеварительной системы

4.Коморбидность функциональных и органических заболеваний ЖКТ

5.Коморбидность функциональных расстройств ЖКТ

6.Синдром нарушенной проницаемости слизистых

7.Концепция универсальной многоуровневой защиты

8.Принципы диагностики коморбидных функциональных расстройств ЖКТ

1.Актуальность изучения модуля обусловлена тремя факторами:

Полиморбидность или мультиморбидность - наличие у одного пациента нескольких болезней, при этом данное сочетание может быть случайным или закономерным. В нашей стране синонимом мультиморбидности является термин «сочетанные заболевания»

Частным случаем полиморбидности является коморбидность — сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой, вне зависимости от активности каждого из них.

3.Варианты внутрисистемной коморбидности заболеваний пищеварительной системы:

3. Патогенез внутрисистемной коморбидности заболеваний пищеварительной системы

В основе большинства заболеваний ЖКТ лежит единый патогенетический механизм – повышение проницаемости слизистой оболочки ЖКТ для бактерий и токсинов, и, как следствие – транслокация агрессивных агентов в подслизистый слой. В качестве защитной реакции развивается воспаление, активность которого зависит от интенсивности факторов агрессии. Воспаление ведёт к нарушению функций слизистой оболочки – барьерной, пищеварительной, алиментарной, и др., а также – вызывает сенсибилизацию афферентных и эфферентных нейронов, в результате чего развивается висцеральная гиперчувствительность, и нарушения перистальтики. Эти два последних фактора принято рассматривать как ключевые в развитии болевого синдрома, а также разнообразных симптомов, связанных с нарушениями моторики (изжога, отрыжка, вздутие, тяжесть, запор, диарея). Именно единый патогенетический механизм и следует считать причиной коморбидности как функциональных, так и органических заболеваний ЖКТ.

4.Синдром нарушенной проницаемости слизистой оболочки ЖКТ

В зарубежной литературе нередко используется термин «синдром повышенной проницаемости слизистой оболочки ЖКТ. Синдром нарушенной проницаемости слизистой является одним из наиболее универсальных компонентов патогенеза при коморбидной функциональной и органической патологии ЖКТ.

Факторы, негативно влияющие на проницаемость слизистой, делятся на три группы:

Внутрипросветные экзогенные факторы: бактерии, в том числе H. pylori, этанол, лекарственные средства (НПВП, глюкокортикоиды, цитостатики), компоненты пищи (специи и др.).

Внутрипросветные эндогенные факторы: включают соляную кислоту, пепсин, желчные кислоты, панкреатические ферменты.

Внепросветные агрессивные факторы: провоспалительные цитокины, продукты нарушенных метаболических процессов (мочевина и др.), токсины бактерий, соли тяжелых металлов

Указанные факторы негативно влияют на три естественных уровня защиты ЖКТ от воздействия агрессивных факторов:

Эпителиальный уровень: система плотных межклеточных контактов, оптимальная скорость регенерации эпителия. Комплекс плотных контактов представлен интегральными белками, модулирующими проницаемость слизистой; бляшечными белками, обуславливающими скрепление мембранных комплексов; цитозольными и нуклеарными белками, ответственными за координацию межклеточной проницаемости для растворимых соединений, пролиферацию и полярность клеток, супрессию опухолевых клеток.

Важнейшую роль в организации всех уровней защиты играет простагландиновый механизм. Простагандины (ПГ) с цитопротективными свойствами стимулируют и содействуют функционированию почти всех механизмов защиты слизистой оболочки ЖКТ. Непрерывная генерация ПГ клетками слизистой оболочки ЖКТ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов. Установлено, что ПГ ингибируют желудочную секрецию, увеличивают кровоток, усиливают слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускоряют эпителиальную репарацию и заживление язв и эрозий, восстанавливают нарушенные плотные контакты между эпителиальными клетками слизистой оболочки ЖКТ.

5.Концепция универсальной многоуровневой защиты

Установление универсальных патофизиологических механизмов, лежащих в основе коморбидности функциональных расстройств ЖКТ, привело к существенным изменениям в представлениях о механизмах их развития. К основным положениям новой концепции коморбидности функциональных расстройств пищеварительной системы, которую можно назвать концепция универсальной многоуровневой защиты, следует отнести:

Необходимо подчеркнуть, что описанные нарушения являются универсальными и возникают на всех «этажах» ЖКТ.

6.Коморбидность функциональных и органических заболеваний ЖКТ

Примерами функционально-органических коморбидных расстройств являются сочетание ФД с эрозивно-язвенными вариантами ГЭРБ, язвенной болезни с СРК, желчнокаменной болезни с СРК, билиарных дисфункций и дуоденогастральных рефлюксов с различными формами ГЭРБ, в частности, с пищеводом Барретта.

Синдром перекреста ФД и ГЭРБ выявляется у 16-47% больных. При ФД по типу постпрандиального дистресс синдрома нарушение процессов аккомодации желудка обуславливает постпрандиальное повышение интрагастрального давления и возникновение повторяющихся патологических гастроэзофагеальных рефлюксов, что приводит к повреждению слизистой дистального участка пищевода.

Другим функциональным заболеванием, способным оказывать значимое негативное влияние на течение функциональной диспепсии, хронического гастрита и ГЭРБ, являются билиарные дисфункции. Важнейшую роль, при формировании данного варианта коморбидности, играют патологические дуоденогастральные рефлюксы (ДГР).

Патологические ДГР развиваются в следующих клинических ситуациях: состояния после холецистэктомии, билиарные дисфункции, несостоятельность пилорического сфинктерного аппарата, антродуоденальная дисмоторика, ликвидация естественного антирефлюксного барьера, к примеру, после резекции желудка. Повторяющееся раздражение желудка агрессивным содержимым ДПК в данном случае выступает как ещё один фактор агрессии, повышающий проницаемость слизистой оболочки ЖКТ для бактерий и токсинов, что способствует возникновению воспалительных изменений слизистой, а также изменений моторной активности в виде гастростаза, гиперкинетической активности. Сочетание явлений гастростаза с пропульсивной активностью двенадцатиперстной кишки, дискоординацией антродуоденальной и дуоденоеюнальной пропульсии обуславливает увеличение частоты преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и развитие дуодено-гастро-эзофагеальных рефлюксов.

Смешанные (слабокислые, слабощелочные) рефлюксы ассоциированы с более серьезными повреждениями пищевода – эрозивным эзофагитом тяжелых степеней, пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода. У пациентов со смешанными рефлюксами отмечается более частое развитие внепищеводных расстройств – катарального фарингита, ларингоспазма, а также рака гортани.

Частым примером сочетанной функционально-органической патологии пищеварительной системы является сочетание СРК и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В случае с СРК повышенная проницаемость СО ЖКТ обуславливает, наряду с нарушениями моторики, нарушение синтеза компонентов слизи (полисахаридов, альфадефензинов), необходимых для поддержания кишечного микробиоценоза, что негативно влияет на нормальную микрофлору. У находящихся в неблагоприятной среде микроорганизмов изменяется метаболическая активность, нарушается синтез бактериальных метаболитов, баланс короткоцепочечных жирных кислот и пептидов. На фоне изменения количественно-качественного состава кишечной микрофлоры происходит повышенная деконьюгация желчных кислот с образованием токсичных солей, повышается их реабсорбция, что способствует изменению метаболической активности печени, избыточному синтезу холестерина. Патогенез НАЖБП также принято напрямую связывать с повышенной проницаемостью слизистой оболочки ЖКТ. Попадание липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток, способно провоцировать развитие иммунного ответа, в том числе за счет активации Toll-подобных рецепторов 4-го типа, что приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса.

Описанные механизмы коморбидности НАЖБП и синдрома раздраженного кишечника являются ключевыми при выработке терапевтической тактики. Наряду с Ребагитом, препаратом базисной патогенетической терапии заболеваний ЖКТ, устраняющим повышенную проницаемость слизистой оболочки, у таких пациентов целесообразно применять препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). В нашей стране, серия высококачественных исследований у коморбидных больных проведена на таком препарате УДХК как Урсосан. Механизмы его действия детально рассмотрены в модуле, посвященном НАЖБП (неалкогольной жировой болезни печени). Здесь отметим только один дополнительный терапевтический эффект УДХК. Нами был изучен прокинетический эффект Урсосана при дуоденогастроэзофагеальных (слабощелочных) рефлюксах. Имеется у УДХК и умеренно выраженный прокинетический эффект по отношению к толстой кишке. При сочетании НАЖБП с рефлюксной болезнью или СРК используются относительно небольшие дозы УДХК, как правило, не превышающие дозу 10 мг\кг в сутки. В отличии от режима назначения УДХК при холелитиазе, когда вся суточная доза назначается в вечернее время, при коморбидности НАЖБП с НЭРБ или СРК, если доза превышает 250 мг\сут, препарат назначается два раза в сутки.

7.Коморбидность функциональных расстройств ЖКТ

В данном модуле основное внимание будет уделено коморбидным функциональным расстройствам ЖКТ (обозначается в зарубежной литературе как overlap syndrome). В отечественных публикациях обычно используется термин «синдром перекреста». Наиболее частыми вариантами коморбидных функциональных расстройств являются: функциональная диспепсия (ФД) + синдром раздраженного кишечника (СРК), ФД + билиарная дисфунция (БД), БД+СРК, ФД+БД+СРК. Наличие «синдрома перекреста» является отягощающим фактором, ухудшающим течение каждого из сочетанных заболеваний.

Высокая частота функциональной коморбидности связана с присутствием, при этих расстройствах, следующих общих патогенетических звеньев:

8.Принципы диагностики коморбидных функциональных расстройств ЖКТ

В соответствии с рекомендациями РГА (Российской гастроэнтерологической ассоциации), диагностика коморбидных функциональных расстройств осуществляется на тех же принципах, что и изолированных функциональных расстройств. В отличие от разработчиков Римских критериев IV, являющихся сторонниками позитивной (клинической, критериальной) диагностики функциональных расстройств пищеварительной системы, РГА последовательно подчеркивает необходимость диагностики исключения. Другими словами, каждый пациент с подозрением на функциональную коморбидность нуждается в углубленной дифференциально-диагностической лабораторно-инструментальной программе. Данная позиция РГА обусловлена необходимостью проведения дифференциальной диагностики с органическими заболеваниями, которые в дебюте могут иметь сходные с функциональными расстройствами клинические проявления. В качестве примера можно привести случаи развития болезни Крона, когда пациенты (а чаще пациентки) длительное время малоуспешно лечатся по поводу СРК.

Стремление врача одновременно использовать несколько симптоматических средств, целенаправленно действующих на каждый из ведущих синдромов. При этом, зачастую не учитывается, что их действие может быть разнонаправленным. Пример: у пациента имеется функциональная диспепсия в виде постпрандиального дистресс синдрома и диарейный вариант СРК. Назначение одновременно прокинетика и нейротропного спазмолитика в данной ситуации оправданно с точки зрения изолированной терапии каждого из расстройств, но не рационально при интегральном анализе сочетанной патологии
Опасность полипрагмазии. С увеличением числа назначенных лекарственных средств, нарастает количество нежелательных явлений, а также нежелательных лекарственных взаимодействий
Увеличение количества назначаемых лекарственных средств усложняет режим их приема, крайне негативно влияет на приверженность пациентов к лечению

В связи с необходимостью минимизировать и оптимизировать терапию коморбидных функциональных расстройств пищеварительной системы была разработана концепция мультитаргетной (многоцелевой) терапии таких расстройств. В соответствии с данной концепцией, при сочетанных заболеваниях ЖКТ, целесообразно применять лекарственные средства, воздействующие на общие звенья патогенеза сочетанных функциональных заболеваний и приводящих к позитивным изменениям в течении всех компонентов коморбидной патологии.

В рамках реализации данной концепции рекомендуются следующие лекарственные средства, отвечающие критериям доказательной медицины (медицины основанной на доказательствах, EBM) :

Цитопротективными эффектами обладают и некоторые другие лекарственные средства. Так, имеются данные, что на фоне приема рабепразола улучшается состояние преэпителиальной защиты за счет активации муцинового компонента слизи. Также показано, что препараты коллоидного висмута способствуют эпителизации эрозий и язв желудочно-кишечного тракта. Тем не менее, на сегодняшний день, в качестве единственного препарата, обеспечивающего интегральную гастроэнтеропротекцию рассматривается лишь ребамипид.

Рассмотрим, как ребамипид влияет на 3 основных уровня защиты слизистой ЖКТ.

Преэпителиальный уровень. Ребамипид повышает синтез гликопротеина слизи. Применение ребамипида стимулирует секрецию слизи во всех отделах ЖКТ как основного защитного фактора, что является важным терапевтическим фактором при НПВП- и аспирин-индуцированных поражениях слизистой ЖКТ.

Эпителиальный уровень действия ребамипида:

Субэпителиальный (постэпителиальный) уровень защиты. Ребамипид улучшает кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста.

В соответствии с инструкцией по применению, обычно проводится курсовая двухмесячная терапия Ребагитом в суточной дозе 300 мг (100 мг три раза в сутки), приводящая к существенной позитивной клинической динамике и улучшающая течение коморбидной функциональной патологии ЖКТ. Способность Ребагида модулировать воспалительные процессы в слизистой оболочке происходит как за счёт восстановления барьерной функции слизистой оболочки, так и за счёт подавления активности нейтрофилов и нейтрализации свободных радикалов(Naito Y. Et al., 2010, Matysiak-Budnik T, et al., 2003).

Имеется опыт проведения повторной курсовой терапии ребамипидом с короткими интервалами между курсами. Препарат имеет благоприятный уровень безопасности. Об этом свидетельствуют следующие данные: применение синтетического аналога простагландинов мизопростола сопровождается нежелательными явлениями в 27% случаев, а при использовании ребамипида они возникают лишь у 0,54% больных и, как правило, не требуют отмены препарата

·Препараты симптоматической терапии:
- Итомед (Итоприд) – прокинетик с двойным механизмом действия, активный по отношению к верхним отделам ЖКТ. Итоприда гидрохлорид — прокинетик с комбинированным механизмом действия. При коморбидных расстройствах верхних отделов желудочно-кишечного тракта значительное число исследований в нашей стране проведено на таком высококачественном дженерике препарата, как Итомед. Лечебные эффекты этого лекарственного средства связаны с ингибированием фермента ацетилхолинэстеразы и антагонизмом к дофаминовым D2-рецепторам. Прокинетическое действие итоприда обусловлено, прежде всего, замедлением разрушения эдогенного ацетилхолина и усилением стимуляции мускариновых рецепторов. Итоприда гидрохлорид оказывает стимулирующее влияние на моторику верхних отделов ЖКТ и может быть рассмотрен в качестве препарата выбора при коморбидности ГЭРБ, функциональной диспепсии и билиарных дисфункций, наличии дуодено-гасто-эзофагеального рефлюкса. При этом, в отличии от ингибиторов протонной помпы, эффективных только при синдроме эпигастральной боли, итоприд эффективен при всех клинических вариантах функциональной диспепсии. Итоприд в дозе 50 мг три раза в сутки, при сочетанных расстройствах верхних отделов ЖКТ, применяется в виде курсовой терапии. Длительность курса лечения 4 – 8 недель.
- Тримебутин – неспецифический агонист 3 основных типов эндорфинных рецепторов. Лекарственное средство нормализующее как гипокинетические, так и гиперкинетические расстройства ЖКТ. Эффективен при курсовой терапии функциональной абдоминальной боли. Суточные дозы 400 - 600 мг.
- Пробиотики, содержащие бифидо- и лактобактерии, а также аутопробиотики. Применение врачами затрудняется тем фактом, что практически все пробиотики регистрируются в качестве БАДов. Необходимо отметить, что в амбулаторной практике затруднена диагностика нарушений микробиоценоза ЖКТ, поскольку традиционное исследование кала на «дисбиоз» малоинформативно.
- Колофорт – комбинированный препарат, содержащий релиз-активные антитела к гистамину, TNF-α, белку S-100. Способствует редукции низкоуровневого воспаления, уменьшает выраженность субклинической тревоги. Имеются качественные исследования, продемонстрировавшие эффективность данного лекарственного средства при функциональной диспепсии и СРК. Содержит глюкозу, что ограничивает применение у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. В сутки сублигвально принимается до 6 таб. Курс до полугода.
- STW5 (Иберогаст) ― фитопрепарат, содержащий экстракт девяти лекарственных растений. В отличии от других фитопрепаратов, имеет высокий уровень доказанной эффективности при функциональных расстройствах ЖКТ. Данное лекарственно средство не рекомендуется использовать при диффузных заболеваниях печени. В курсовом режиме применяется в дозе 20 капель три раза в сутки