Роль бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии с позиций доказательной медицины и международных клинических рекомендаций

Марцевич Сергей Юрьевич

Профессор, доктор медицинских наук.
Руководитель отдела профилактической фармакологии Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Профессор кафедры доказательной медицины ФДПОП ММА им М.И. Сеченова.
Председатель секции рациональной фармакотерапии ВНОК.
С.Ю. Марцевич член-корреспондент Российской академии естественных наук, автор 3 книг и более 200статей по актуальным вопросам современной кардиологии.
Признанный специалист в области международных клинических исследований.
Основное научное направление и приоритеты научных исследований последних лет: Клиническая фармакология антиангинальных препаратов, антигипертензивных, гиполипидемических препаратов и лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности.

Бета-адреноблокаторы и сердечно-сосудистые заболевания

Бета-адреноблокаторы (БАБ) — группа препаратов, использующаяся в кардиологии более 40 лет для лечения самых различных заболеваний. Первым показанием к назначению БАБ стала ишемическая болезнь сердца (ИБС), первоначально их использовали только как препараты, обладающие антиангинальным действием, впоследствии стало ясно, что они способны оказывать намного более значимое действие — снижать вероятность осложнений ИБС, в первую очередь у больных, перенесших инфаркт миокарда. Довольно скоро после внедрения в клиническую практику БАБ стали использовать и как антигипертензивные препараты, они неоднократно использовались в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) по предупреждению осложнений артериальной гипертонии (АГ), оспаривая первенство в первую очередь с диуретиами [1-5]. Наконец, с конца 90-х годов стала очевидной еще одна сфера применения БАБ: было доказано, что эти препараты (правда не все, а лишь некоторые представители этой группы) способны улучшать (и весьма существенно) прогноз жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Иными словами, к концу 90-х годов ХХ века БАБ вошли в арсенал клинициста практически при всех основных сердечно-сосудистых заболеваниях.

В настоящее время, когда появился ряд новых самых различных лекарственных препаратов, возникает вопрос, какова роль БАБ, сохранили ли они свои позиции в лечении всех названных выше заболеваний, или появившиеся новые группы препаратов сделали БАБ менее значимыми? Если говорить о лечении ИБС (во всех ее формах), то здесь роль БАБ никак не изменилась, и эти препараты являются обязательными для каждого больного, что четко отражено в современных международных и национальных клинических рекомендациях. То же самое можно сказать и о лечении хронической сердечной недостаточности — БАБ сейчас являются необходимыми для каждого больного, если только нет противопоказаний к их назначению. Сложнее ответить на вопрос, сохранили ли свои позиции БАБ при лечении АГ?

Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии

Как уже отмечалось, к концу 90-х годов ХХ века БАБ рассматривались (наряду с диуретиками) как основная группа антигипертензивных препаратов (АГП), что было закреплено в соответствующих клинических рекомендациях. После этого БАБ стали использоваться в РКИ как препараты сравнения. Первое «соревнование» с новыми АГП БАБ не проиграли (исследование STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension — 2) [6], последующие РКИ давали неоднозначные в отношении БАБ результаты. Однако с позиций доказательной медицины лишь в одном РКИ были выявлены явные преимущества нового АГП (антагониста рецепторов ангиотензина лозартана) перед БАБ во влиянии на первичную конечную точку: в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) было показано, что БАБ атенолол, вызывая такое же, как и лозартан, снижение АД, существенно уступал последнему во влиянии на вероятность осложнений АГ: сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (комбинированная первичная конечная точка). При этом атенолол вызывал больше побочных действий, чем лозартан [7]. Следует отметить, однако, что исследование LIFE проводилось у селективной группы больных с четкими признаками гипертрофии левого желудочка, и его результаты вряд ли могут быть распространены на всю популяцию больных АГ.

Убеждая в преимуществах новых АГП перед БАБ, обычно вспоминают результаты исследования ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm), в котором было показано, что длительная терапия, основанная на дигидропиридиновом антагонисте кальция амлодипине (с возможным добавлением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла), имеет преимущества в отношении влияния на осложнения АГ (в первую очередь развития сахарного диабета) по сравнению с терапией, основанной на БАБ (с возможным добавлением тиазидного диуретика) у всех пациентов с АГ [8]. Следует отметить, однако, что с позиций строгой доказательной медицины исследование ASCOT-BPLA нельзя трактовать как однозначное поражение БАБ и диуретиков: во влиянии на первичную конечную точку (смерть от ишемической болезни сердца или развитие нефатального инфаркта миокарда) они достоверно не уступали препаратам сравнения, а все преимущества терапии амлодипином в комбинации с периндоприлом доказываются исходя из их влияния на вторичные конечные точки.

В других крупных РКИ, в которых изучались БАБ (INVEST, NORDIL), они достоверно не отличались по влиянию на первичные конечные точки от сравниваемых с ними более новых АГП [9, 10].

В последние годы был проведен целый ряд мета-анализов, обобщивших вклад разных АГП во влиянии на исходы АГ, роль БАБ в лечении АГ в них была оценена несколько по-разному.

В мета-анализ, выполненный коллективом исследователей-специалистов по лечению АГ (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist?s Collaboration) были включены данные 29 РКИ (162 341 больной), в которых сравнивалась эффективность различных АГП как с плацебо, так и между собой. Результаты этого мета-анализа однозначно продемонстрировали, что главным условием уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений является снижение уровня АД, выбор же препарата не имеет существенного значения [11]. БАБ ничем не отличались от других групп АГП как по влиянию на общую смертность, так и по влиянию на отдельные сердечно-сосудистые осложнения, в том числе и мозговой инсульт. В этом анализе, правда, не оценивалось влияние препаратов на развитие новых случаев сахарного диабета.

Мета-анализ, выполненный учеными из Швеции и опубликованный в 2005 г. в том же журнале Lancet, был конкретно ориентирован на установление роли именно БАБ в лечении АГ. В нем были использованы результаты 13 РКИ (105 951 больной). Оказалось, что БАБ не отличаются от других АГП по влиянию на общую смертность и вероятность возникновения инфаркта миокарда, но при этом уступают другим АГП во влиянии на риск мозгового инсульта (хотя существенно превосходят при этом плацебо) [12].

С самого начала применения БАБ в клинике было обращено внимание на возможность их неблагоприятного влияния на некоторые показатели метаболизма, в первую очередь на обмен глюкозы и обмен липидов. Эти данные получили подтверждение в ряде РКИ, в том числе упоминавшихся выше [7].

Проведенный мета-анализ (22 РКИ у 143 153 больных АГ без признаков сахарного диабета при включении в исследование) подтвердил, что БАБ существенно уступают другим АГП и плацебо во влиянии на вероятность возникновения новых случаев сахарного диабета, однако превосходят при этом диуретики [13].

В 2008 г. были опубликованы результаты еще одного крупного мета-анализа (в него были включены данные 31 исследования, в которых участвовало более 190 000 больных), выполненного все тем же коллективом исследователей-специалистов по лечению АГ (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist?s Collaboration), целью которого было сравнить действие различных групп АГП у больных АГ разного возраста [14]. В этом мета-анализе вновь не было выявлено различий во влиянии БАБ и ИАПФ или антагонистов кальция на вероятность осложнений АГ как у пожилых больных (старше 65 лет), так и у больных более молодого возраста.

Наконец, в конце 2008 г. появился очередной мета-анализ, выполненный группой ученых под руководством F. Messerli, целью которого было оценить эффективность БАБ в первичной профилактике сердечной недостаточности у больных АГ. В этот анализ были включены 12 РКИ, в которых участвовало 112177 больных с АГ. В анализ включались только те РКИ, в которых отслеживались новые случаи развития сердечной недостаточности [15]. В этом мета-анализе было показано, что БАБ не уступают, но и не превосходят другие группы АГП в способности предупреждать развитие сердечной недостаточности. Еще раз был подтвержден известный вывод о том, что главным является снижение АД как такового. Анализ вторичных исходов показал, что БАБ не отличаются от других АГП по влиянию на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от инфаркта миокарда. Было выявлено, однако, что БАБ увеличивают риск мозгового инсульта на 19% у пожилых больных. Именно последнее наблюдение дало повод авторам сделать вывод, что БАБ не должны использоваться как препараты первой линии для предупреждения сердечной недостаточности. Несмотря на внешнюю противоречивость заключений разных мета-анализов, оценивавших роль БАБ в лечении АГ, выводы из них, с нашей точки зрения, в целом представляются достаточно однозначными. Во-первых, очевидно, что БАБ так же положительно, как и другие АГП, влияют на показатели смертности, как общей, так и от сердечно-сосудистых осложнений. Во-вторых, БАБ не уступают другим АГП по влиянию на вероятность развития ИБС и ее осложнений, в первую очередь инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. В-третьих, столь же очевидно, что БАБ уступают другим АГП в способности предупреждать новые случаи сахарного диабета. Менее ясен вопрос о роли БАБ в предупреждении мозгового инсульта, особенно у пожилых больных.

Следует сказать и о том, что во все названные выше мета-анализы включались РКИ, в которых назначались БАБ первого поколения. Причина этого проста: РКИ с БАБ нового поколения у больных с АГ просто не проводились. Нет ни одного крупного РКИ, проведенного с БАБ, имеющими дополнительные вазодилатирующие свойства (например, с карведилолом), а также с высокоселективными БАБ (в первую очередь с бисопрололом). Поэтому с позиций доказательной медицины просто невозможно ответить на вопрос, какова роль БАБ второго поколения в лечении АГ. То, что разные БАБ отличаются между собой как по влиянию на отдельные показатели деятельности сердечно-сосудистой системы, так и на отдаленные результаты лечения, говорят результаты немногочисленных, правда, РКИ, в которых сравнивали между собой разные БАБ. Среди таких РКИ надо назвать в первую очередь исследование COMET (в котором сравнивали метопролол и карведилол у больных с хронической сердечной недостаточностью) и исследование GEMINI (в котором сравнивали эти же препараты у больных с сахарным диабетом).

Современные рекомендации о месте бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии.

Возникает вопрос, как вести себя практическому врачу в отношении тактики применения БАБ у больных с АГ. С одной стороны, нельзя не обращать внимания на данные доказательной медицины, свидетельствующие о меньшей эффективности и безопасности БАБ у определенных категорий больных, с другой стороны, наличие в арсенале новых БАБ, обладающих более выгодными свойствами по сравнению со старыми БАБ, пусть и не обладающих доказанным действием в отношении долгосрочных результатов лечения, делает их весьма привлекательными для практического врача. Ответ на это вопрос, с нашей точки зрения, достаточно прост. Врач должен в максимальной степени следовать существующим клиническим рекомендациям, документам, составляющимся большими коллективами экспертов, в максимальной степени обобщающих как данные доказательной медицины (в первую очередь), так и (при их отсутствии) существующий клинический опыт. Если посмотреть на рекомендации по лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологии, то в них отмечается, что главным принципом терапии должно быть достижение так называемых целевых цифр АД (с этим принципом соглашаются практически все) и что все современные группы АГП в целом при соблюдении этого условия одинаково влияют на исходы АГ [16].

В основе выбора конкретной группы АГП рекомендации видят дополнительные показания и противопоказания к назначению к их назначению. Такими дополнительными показаниями к назначению БАБ рекомендации 2007 г. видят в первую очередь в наличии ишемической болезни сердца, проявляющейся в виде стенокардии напряжения или перенесенного инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, различных видов тахиаритмий. В то же время рекомендации не советуют использовать БАБ в качестве препаратов первой линии у больных, склонных к развитию сахарного диабета (т.е. больных с метаболическим синдромом и значительно выраженными отдельными его компонентами). Следует отметить, что ни в одних рекомендациях БАБ не считаются противопоказанными при наличии сахарного диабета, поскольку существует ряд крупных РКИ, в которых БАБ с самой лучшей стороны проявили себя при назначении таким больным [17, 18].

Необходимо отметить, что рекомендации за редким исключением не выделяют каких-то отдельных препаратов внутри класса: вопрос выбора конкретного лекарственного препарата остается исключительно за практическим врачом. В самом общем виде рекомендации отмечают лишь, что избранный препарат должен быть удобен для применения, в первую очередь обладать способностью поддерживать эффект в течение 24 ч, чтобы его можно было принимать 1 раз в день. Напомним, что далеко не все существующие БАБ обладают такой способностью, среди препаратов, которые можно назначать 1 раз в день надо назвать бисопролол, небиволол, бетаксолол, а также лекарственные формы метопролола продленного действия. Кроме того, рекомендации отмечают важность того, чтобы препарат обладал хорошей переносимостью. Из БАБ наилучшей переносимостью, как известно, обладают препараты, обладающие высокой селективностью действия в отношении β-1 адренорецепторов — бисопролол, небиволол, бетаксолол.

В отношении возможного отрицательного влияния БАБ у больных с риском развития сахарного диабета рекомендации делают оговорку, что это может не иметь отношения к двум БАБ, обладающим дополнительными вазодилатирующими свойствами — карведилолу и небивололу, однако этот вывод фактически основан на формальной логике и не подкреплен никакими доказательными данными: нет ни одного крупного РКИ, в котором изучали бы эффект этих двух БАБ у больных с АГ.

Говоря о последних рекомендациях по лечению АГ, следует отметить, что в них значительно расширился круг больных, которым сразу же должна назначаться комбинированная терапия АГП. К таким больным относят как больных со значительным повышением АД (систолическим — более чем на 20 мм рт.ст., диастолическим — более чем на 10 мм рт.ст.), так и больных с менее значительным повышением АД, но имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений — с множественными факторами риска, субклиническим поражением органов, ассоциированными клиническими состояниями, сахарным диабетом, нарушенной функцией почек.

Для БАБ наиболее выгодными комбинациями является их сочетание с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Комбинация БАБ с тиазидными диуретиками с успехом использовалась в ряде крупных РКИ, она является нежелательной лишь для больных с повышенным риском развития сахарного диабета (в первую очередь у больных с метаболическим синдромом), а вовсе не у всех больных, как может показаться при рассмотрении рисунка и желательных и нежелательных комбинациях АГП, приводимого в рекомендациях.

В последнее время все большая роль в лечении АГ отводится так называемым фиксированным комбинациям АГП. Главным доводом в пользу широкого использования таких препаратов является большая приверженность больных к приему таких препаратов, и с этим трудно не согласиться. Высокая эффективность начала терапии с фиксированной комбинации АГП была недавно продемонстрирована в исследовании ACCOMPLISH [19]. Таким образом, БАБ по-прежнему остаются в списке главных АГП. Применять их следует в первую очередь в соответствии с теми показаниями и противопоказаниями, изложенными в рекомендациях по лечению АГ. Залогом успешной длительной терапии БАБ, как и другими АГП, является достижение целевых цифр АД.

Список литературы

1. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br. Med. J. 1985; 291: 97-104.
2. IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). J. Hypertens. 1985; 3: 379-392.
3. Wilhelmsen L, Berglund G., Elmfeldt  D. et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J. Hypertens. 1987; 5: 561-572.
4. Wikstrand  J., Warnold  I., Tuomilehto  J. et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from MAPHY study. Hypertension 1991; 17: 570-588.
5. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older patients: principal results. B.M.J. 1992;304:405-412.
6. Hansson  L., Lindholm  L., Dahlof  B. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756.
7. Dahlof  B., Devereux  R., Kjeldsen  S. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized study against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
8. Dahlof  B., Sever  P., Wedel  H. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005, Published online September 4, 2005.
9. Pepine  C. J., Handberg  E. M., Cooper-DeHoff R.M. et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-2816.
10. Hansson  L., Hedner  T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-365.
11. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535.
12. Lindholm  L., Carlberg  B., Samuelsson  O. Should β-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-1553.
13. Elliott  W., Meyer  P. Incident diabetes in clinical trial of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-207.
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists? Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; Online first.
15. Bangalore  S., Wild  D., Parkar  S. Kukin M., Messerli  F. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension. J. Amer. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1062-1072.
16. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypertension 2007; 25: 1105-1187.
17. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: a UKPDS study. BMJ 1998; 317: 713-720.
18. Messerli  F., Bell  D., Fonseca  V. et al. Body weight changes with β-blocker use: results from GEMINI. Am. J. Med. 2007; 120: 610-615.
19. Jamerson  K., Weber  M., Bakris  G. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.

С. Ю. Марцевич

11.6.2009