Особенности лечения курящих пациентов сердечно-сосудистыми препаратами

Введение

Курение и последствия его воздействия на организм человека остаются одной из актуальнейших проблем современного здравоохранения. Курение - доказанный фактор риска многих заболеваний и их ос-ложнений. Распространенность курения в Российской Федерации чрезвычайно велика: среди взрослого населения России курит боле 60% мужчин и около 10% женщин (1,2). Кроме того, и в РФ и во многих развитых странах мира курение является одной из ведущих причин преждевременной смерти трудоспособного населения, способствуя развитию и прогрессированию тяжелых поражений легких, сердца, сосудов, желудочно-кишечного тракта (2-4).

Среди пациентов с ИБС курят более 50% больных, уже через 1 год после инфаркта миокарда к пагубной привычке курения возвращается до 80% больных. Не менее 25% пациентов с артериальной гипертонией также не отказываются курения. Поэтому в повседневной практике врачам-клиницистам нередко приходится сталкиваться с проблемой назначения лекарственных препаратов, подбора эффективной и безопасной терапии курящим больным. Ситуация осложняется тем, что применение ряда препаратов может быть ограничено или противопоказано в связи с наличием у пациента различных сопутствующих заболеваний, спровоцированных курением: хронического обструктивного бронхита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, поражения периферических артерий и других. Помимо этого, было обнаружено, что курение является мощным фактором, влияющим на показатели эффективности и безопасности лечения многими лекарственными препаратами.

Увеличение числа курящих, в том числе и страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, низкая эффективность мероприятий, направленных на отказ или ограничение курения, подчеркивают актуальность изучения особенностей лечения курящих больных.

Влияние курения на сердечно-сосудистую систему

Под влиянием тех или иных компонентов курения происходит активация симпатического отдела вегетативной нервной системы. В результате возросшей концентрации катехоламинов, стимуляции высвобождения вазопрессина, активации периферического и центрального отдела симпатической нервной системы у курящих повышается артериальное давление (АД), увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС) (6-8). Кроме того, курение вызывает ослабление барорефлекса, способствует ригидности артерий, в результате чего снижается ответное противодействие в ответ на чрезмерную симпатическую активацию (9,10). В многочисленных работах выявлено атерогенное влияние курения. В результате активации перекисного окисления липидов курение оказывает неблагоприятное воздействие на липидный спектр крови, индуцирует развитие эндотелиальной дисфункции, оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку (11,12). Компоненты курения также способствуют увеличению тромбообразования, усиливая агрегацию тромбоцитов (13). При суточном амбулаторном мониторировании артериального давления (СМАД) у курящих отмечаются повышение АД, его вариабельности и ЧСС по сравнению с некурящими людьми, что может обусловливать высокий кардиоваскулярный риск, связанный с курением (11). Было отмечено, что у курящих пациентов с ИБС приступы стенокардии регистрируются в 3 раза чаще по сравнению с некурящими больными, а продолжительность их в 12 раз больше (9).

Влияние курения на активность лекарственных препаратов

Основных направлений, по которым идет воздействие компонен-тов курения на эффекты лекарственных средств, два: 1) активация различных патогенетических звеньев, антагонистичная терапевтическому эффекту медикаментов; 2) влияние на метаболизм самих лекарственных препаратов.

Курение влияет на метаболизм многих лекарственных средств, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Matsuka N и соавт. выявлено ингибирующее влияние сигаретного дыма на абсорбцию дилтиазема у крыс. [14]. В работе Walle T. и соавт. было показано, что ароматические гидрокарбоны - продукты курения - индуцируют метаболизм пропранолола путем оксидации и глюкоронидации. Метаболит пропранолола нафтоксилактиковая кислота индуцирует транспортный белок почек и обусловливает повышение клиренса пропранолола у курящих [15]. Lagrue G и соавт. обнаружили, что никотин изменяет метаболизм целого ряда лекарственных препаратов, например, бета-адреноблокаторов (ББ), ослабляя их гипотензивный и другие эффекты [16]. T.Berkan и соавт. в опытах на крысах пришли к выводу, что ведущим механизмом воздействия курения на метаболизм пропранолола является индукция печеночных фермен-тов: концентрация пропранолола после воздействия сигаретного дыма снижалась так же, как после применения фенобарбитала, бензопирена или этанола [17].

Таким образом, у курящих людей может изменяться эффективность действия лекарственных препаратов.

Особенности действия антигипертензивных препаратов у курящих

Наиболее часто сравнение действия сердечно-сосудистых препаратов проводилось у курящих и некурящих пациентов с гипертонической болезнью.

В исследовании MRC (the Medical Research Council Hypertension Trial) было выявлено, что у курящих снижена эффективность пропранолола в уменьшении частоты инсультов по сравнению с бендрофлуазидом [18]. У некурящих больных гипертонической болезнью различия между эффектами этих двух препаратов обнаружено не было. Подобные результаты были получены и в работе Materson BJ и соавт.: курение оказывает негативное влияние на антигипертензивую эффективность тиазидного диуретика бендрофлуазида и, особенно, неселективного ББ пропранолола [19]. По данным Pardell H и соавт. подбор эффективного антигипертензивного лечения курящему пациенту с гипертонической болезнью должен осуществляться с учетом индивидуального риска развития осложнений. По мнению авторов для лечения курящих гипертоников могут использоваться все антигипертензивные препараты за исключением неселективных ББ [20].

В крупных многоцентровых исследованиях (HDFP, MRFIT, Australian National BP Study, IPPPSH, MRC) было проанализировано влияние курения на эффективность антигипертензивной терапии и сердечно-сосудистую и общую смертность на основании историй болезней 135 851 курящих пациентов с гипертонической болезнью. Результаты этого анализа обобщены в работе Buhler FR и соавт. [21]. По данным HDPF (the Hypertension Detection and Follow-up Program) у курящих больных уровень смертности был в 2 раза выше, чем у некурящих пациентов из той же группы рандомизации. Это подтверждается и результатами исследования IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension): у курящих пациентов с артериальной гипертонией в 2 раза чаще развивались острый коронарный синдром и инсульт. Даже при достижении целевого уровня АД у курящих остается более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, чем у некурящих. Наиболее низкие показатели качества жизни отмечались у курящих больных, а также у всех пациентов с уровнем АД диастолического (ДАД) > 95 мм рт ст и при лечении диуретиками. Прием ББ у курящих пациентов не приводил к снижению числа сердечных приступов, несмотря на применение более высоких доз этих препаратов. Предположительно это связано с повышением ЧСС и гематокрита у курящих больных [21]. Результаты Australian National BP Study продемонстрировали, что у некурящих больных гипертонией конечных точек при приеме плацебо было меньше, чем у курящих, получавших антигипертензивную терапию. В исследовании MRFIT (the Multiple Risk Factor Intervention Trial) было продемонстрировано, что коронарная смертность у курящих больных с повышенным уровнем холестерина в 10 раз превышала смертность у некурящих больных с более низким уровнем холестерина. Эффективность диуретиков была одинаковой и не зависела от статуса курения. Лечение ББ по результатам IPPPSH и MRC приводило к уменьшению случаев острого коронарного синдрома, однако такой эффект наблюдался только у некурящих больных и отсутствовал при назначении этих препаратов курящим пациентам [22].

По данным исследования MAPHY (The Primary Prevention Metoprolol in Patients with Hypertension) курящим гипертоникам требовались более высокие дозы препаратов для коррекции ДАД. На фоне лечения как метопрололом, так и тиазидным диуретиком у курящих зарегистрированы более высокие ЧСС, гематокрит, а также больше сердечных приступов при одинаковом с некурящими больными уровне ДАД [23].

Kotamaki M и соавт. обнаружили, что у курящих гипертоников эналаприл в дозе 20 мг/сут. оказывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем атенолол в дозе 50 мг/сут: при приеме эналаприла у больных отмечалось большее снижение систолического и диастолического АД, в меньшем числе случаев требовалось добавление тиазидного диуретика в составе комбинированной терапии [24].

Talseth T. и соавт. выполнили ретроспективный анализ двойного слепого, сравнительного исследования доксазозина и атенолола у пациентов с гипертонической болезнью, выделив подгруппы курящих и некурящих больных. Было продемонстрировано, что курение не вызывает снижения эффективности и безопасности альфа-адреноблокатора доксазозина. В то же время атенолол у курящих не приводил к значимому снижению риска заболеваемости ИБС. По выраженности гипотензивного эффекта у курящих больных оба изучаемых препарата были сопоставимы [25]. По данным ряда авторов у курящих предпочтительней одновременная блокада альфа- и бета-адренорецепторов, так как никотин стимулирует центральный и периферический отделы симпатической нервной системы, и на фоне изолированной бета-адреноблокады происходит дополнительная акти-вация альфа-адренорецепторов катехоламинами, а эффекты бета-адреноблокаторов (ББ) и у курящих нивелируются [19].

Pardell H и соавт. приходят к выводу, что при лечении курящих пациентов с гипертонической болезнью следует учитывать неблагоприятное влияние статуса курения на эффективность антигипертензивной терапии, информировать об этом больного и проводить активную политику по поводу отказа от этой вредной привычки [20].

Особенности действия антиангинальных препаратов у курящих

В ряде работ подчеркивалось, что терапия сердечно-сосудистыми препаратами не оказывала значимого воздействия на гемодинамические эффекты курения и не вызывала снижения риска развития осложнений у курящих пациентов с ИБС [10,18]. В крупном клиническом исследовании BBHAT (Beta Blocker Heart Attack Trial) было выявлено, что общая и внезапная сердечно-сосудистая смертность у курящих, принимавших пропранолол, ниже, чем у курящих пациентов из группы плацебо. Однако эти показатели оказались выше, чем у некурящих больных ИБС, что свидетельствует о снижении эффективности пропранолола у курящих пациентов. Кроме того, продемонстрировано, что курение продолжает оставаться фактором риска повторного инфаркта миокарда даже на фоне приема пропранолола [26]. По данным Fox KM курение влияет на антиангинальную эффективность атенолола в дозе 100 мг/сут, пропранолола в суточной дозе 240 мг и, в наибольшей степени, нифедипина в дозе 60 мг/сут. Отличия между эффективностью двух ББ была незначима и, вероятно, обусловлена различным метаболизмом атенолола и пропранолола [27].

В ряде работ не было найдено отличий в эффективности препаратов в зависимости от статуса курения. Следует отметить, что в качестве антиишемеческих препаратов в этих исследованиях использовались селективные ББ: бисопролол, метопролол, атенолол, которые, вероятно, наиболее предпочтительны для лечения курящих больных ИБС [27, 28].

В рандомизированном локальном исследовании изучалась эффективность и безопасность ББ бисопролола у курящих и некурящих больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Исследование было двойным слепым, перекрестным. Каждый из 30 больных (15 некурящих и 15 курящих), в случайном порядке поочередно проходил 4-недельное лечение бисопрололом (БС) и пропранололом (ПР). Разовые дозы БС составляли 5 мг и 10 мг (кратность приема 1 раз в день); ПР - 40 мг и 80 мг (кратность приема разовой дозы 4 раза в день). Подбор дозы и оценка антиангинальной эффективности БС и ПР осуществлялась при помощи проб с физической нагрузкой (ФН) на тредмиле, проводимых до и через два часа после приема ББ в начале и конце лечения каждым препаратом. Критерием эффективности препарата счисчиталось увеличение продолжительности пробы с ФН после приема ББ на 120 секунд и более по сравнению с исходной пробой.

Подобранная разовая доза БС вызывала прирост продолжительности пробы с ФН на тредмиле (^Т) у некурящих больных в среднем на 192 секунды, у курящих - на 108 секунд. Разовая доза ПР увеличивала ^Т у некурящих больных на 151 секунду, а у курящих - на 88 секунд. На фоне регулярного лечения выраженная антиангинальная эффективность разовой дозы БС сохранялась только у некурящих больных (^Т=118 секунд). Это статистически значимо (р<0,05) больше, чем прирост пробы с ФН у курящих больных (^Т=58 секунд). При лечении ПР выявлено снижение антиангинальной эффективности препарата в обеих группах: у некурящих ^Т=67 секунд, у курящих прирост продолжительности пробы с ФН составил в среднем 37 секунд.

Таким образом, у курящих больных ИБС по сравнению с некурящими пациентами отмечается снижение антиангинальной активности ББ, особенно неселективного ПР.

До и через 4 недели регулярного лечения каждым препаратом всем пациентам выполнялась спирография. Определялись следующие показатели спирограммы: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ), моментные объемные скорости (МОС) при выдохе 25%, 50%, 75% от ЖЕЛ (средний показатель МОС 25-75%).

При лечении подобранными эффективными дозами БС (5-10 мг/сут) на фоне хорошей антиангинальной активности препарата не отмечено статистически значимого ухудшения показателей спирографии в обеих исследуемых группах. На терапии подобранными дозами ПР (160-320 мг/сут) и отмечающейся более низкой антиангинальной эффективности выявлено ухудшение показателей механики внешнего дыхания, характеризующих бронхиальную проходимость: ОФВ1 и ФЖЕЛ у некурящих и ОФВ1 у курильщиков.

Результаты исследования продемонстрировали, что неселективный ББ ПР вызывает ухудшение бронхиальной проходимости независимо от фактора курения с приблизительно одинаковым снижением показателей спирограммы и у некурящих больных и у скомпрометированных по бронхиальным изменениям курящих пациентов. Селективный БС не оказывает отрицательного влияния на параметры бронхиальной проходимости у курильщиков, вызывая их снижение у некурящих пациентов (статистически незначимое).

У курящих больных зарегистрировано на 30% больше побочных эффектов ББ. Среди побочных эффектов ББ у курящих преобладали одышка, кашель, нарушения ритма, не ощущаемые субъективно. При использовании селективного ББ у курящих пациентов было зарегистрировано на 30% меньше побочных эффектов, чем при лечении ПР.

Рекомендации по лечению бета-адреноблокаторами курящих пациентов с ИБС

На основании полученных данных составлены следующие рекомендации:

1. При лечении курящих больных с хронически протекающей ИБС рекомендуется использовать высокоселективные пролонгированные пролонгированные бета-адреноблокаторы в связи с их большей антиангинальной эффективностью, лучшей переносимостью, меньшим числом побочных реакций, отсутствием отрицательного влияния на параметры бронхиальной проходимости.
2. У курильщиков с ИБС снижается антиангинальная активность препаратов группы бета-адреноблокаторов, что приводит к необходимости приблизительно в 2 раза чаще назначать удвоенные дозы этих препаратов.
3. В клинической практике, особенно при лечении курящих больных, недостаточно ориентироваться только на снижение ЧСС под действием бета-адреноблокатора, (необходимо помнить о наличие расхождения между антиангинальным и отрицательным хронотропным эффектами у бета-адреноблокаторов, особенно характерного для неселективного пропранолола).
4. В случае затруднения подбора дозы, оценки эффективности бета-адреноблокаторов, особенно у курильщиков, рекомендуется использовать метод парных нагрузочных тестов на тредмиле в специализированных учреждениях.
5. При проведении лечения неселективными бета-адреноблокаторами пациентам, особенно курильщикам, скомпрометированным по хроническим обструктивным болезням легких, желательно проводить оценку функции внешнего дыхания для контроля безопасности терапии.

Заключение

Таким образом, результаты целого ряда исследований наглядно демонстрируют, что курение является не только доказанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и значимым фактором, изменяющим эффективность и безопасность лекарственной терапии, проводимой кардиологическим пациентам. Многочисленные компоненты курения могут оказывать модифицирующее влияние на метаболизм сердечно-сосудистых препаратов, рецепторный аппарат, активировать вещества-антагонисты, усиливать неблагоприятные эффекты лекарственных средств или создавать дополнительные, провоцирующие условия для возникновения побочных эффектов медикаментозного лечения. Статус курения оказывает неблагоприятное влияние на эффективность и безопасность проводимого лечения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Следовательно, при остающейся важной и актуальной необходимости создания мотивации на отказ от курения, необходимо индивидуализировать подход к лечению кардиологических больных: подбор и назначение наиболее эффективной и безопасной терапии таким пациентам должны проводиться с учетом статуса курения.

Список литературы

1. Гафаров В.В., Пак В.А., Гагулин И.В., Гафарова А.В. Эпидемиология и профилактика хронических неинфекционных заболеваний в течение 2-х десятилетий и в период социально-экономического кризиса в Россию Новосибирск, 2000, 284с.
2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Распространенность курения в России. Результаты обследования национальной представительной выборки населения Профилактика заболеваний и укреп-ление здоровья , 1998, №3, стр.9-12
3. Демографический ежегодник России. Статистический сборник. М., 2001, 403 с.
4. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. МЗ РФ. Всероссийское научное общество пульмонологов. М. 1999: 3-15
5. Кузнецов Г.П., Перепелкина Н.Б. Влияние курения на различные гемодинамические показатели у пациентов со стенокардией напряжения и здоровых лиц Кардиология, 1982, 22, №11, стр.41-4
6. Профилактическая фармакология в кардиологии (под ред. В.И.Метелицы; Р.Г.Оганова) - М., "Медицина" 1988: 23-36
7. Kochar MS, Bindra RS The additive effects of smoking and hyperten-sion. More reasons to help your patients kick the habit. Poostgrad Med, 1996, 100(5), 147-154
8. Barry J., Mead K., Nabel E.G. Effect of smoking on the activity of ischemic heart disease. JAMA, 1989, 261(3): 398-402
9. Fox K.M. Smoking, catecholamines and the ischemic myocardium. Postgrad. Med, 1988, 29(spec. no): 148-151
10. De Cesaris R, Raniery G, Filitti V et al. Cardiovascular effects of cigarette smoking. Br J Clin Pharmacol, 1987, 24 (2):173-8
11. Neunteufl T., Heher S., Koster K. et al. Contribution of nicotine to acute endothelial dysfunction in long-term smokers. J. Am. Coll. Car-diol. 2002; 39: 251-6
12. Hung J., Lam J.Y.T., Lacoste L., Letchakowski G. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coro-nary artery disease taking aspirin. Circulation 1995; 92: 2432-6
13. Matsuka N, Furuno K, Eto K et al., Effects of cigarette smoke inhala-tion on plasma diltiazem levels in rats, Methods Find Exp Clin Phar-macol, 1997, 19(3): 173-9
14. Walle T., Walle U.K., Coward T.D. et al. Selective induction of propra-nolol metabolism by smoking: additional affects on renal clearance of metabolites. J Pharmacol Exp Ther, 1987, 241(3): 928-33
15. Lagrue G, Demaria C, Grimaldi B. How to prevent vascular risk re-lated to smoking: an aid to discontinue smoking. Ann Cardiol Angeiol (Abstract in engl) 1989; 15: 581-4
16. Berkan T., Ustunes L., Kerry Z. et al. The effect of a single treatment with cigarette smoke on the blood levels and hemodynamic effects of propranolol in rats Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet, 1989, 14(3): 221-8
17. Deanfield J.E., Shea M.J., Wilson R.A. et al. Direct effect of smoking on the heart: silent ichemic disturbances of coronary flow. Am. J. Cardiol. 1986; 57(13): 1005-9
18. Materson BJ, Reda D, Freis ED, Henderson WG. Cigarette smoking interferes with treatment of hypertension. Arch Intern Med 1988; 148: 2116-9
19. Pardell H, Tresserras R, Salto E et al. Drugs, 1988; 56: 177-87
20. Buhler FR, Vesanen K, Watters JT, Bolli P. Impact of smoking on heart attacks, strokes, blood pressure control, drug dose, and quality of life aspects in the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. Am Heart J, 1988;115: 282-8
21. Heyden S, Schneider KA, Fodor JG. Smoking habits and antihyper-tensive treatment. Nephron, 1987, 47, Suppl 1: 99-103
22. Tuomilehto J, Wikstrand J, Warnold I et al. Coronary artery disease can be prevented by antihypertensive therapy: experiences from the MAPHY Study. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16, Suppl 7: 75-76
23. Kotamaki M, Manninen V, Laustiola KE. Enalapril versus atenolol in the treatment of hypertensive smokers. Eur J Clin Pharmacol, 1993, 44(1): 13-7
24. Talseth T, Westile L, Daae LN. Long-term effects of doxazozin and ate-nolol on serum lipids and blood pressure in hypertensive smokers. J Hypertens Suppl 1990; 8: 47-51
25. Jafri S.M., Tilley B.C., Peters R. et al. Effect of cigarette smoking and propranolol in survivors of acute myocardial infarction. Am. J. Car-diol. 1990; 65(5): 271-6
26. Fox K., Deanfield J., Krikler S. et al. The interaction of cigarette smoking and beta-adrenoreceptor blockade. Br. J. Clin Pharmacol 1984; 17, Suppl.1: 92-93
27. Terol I., Plaza L., Rodrigo F. Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16, Suppl.5: 208- 212

Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Серажим А.А.

12.8.2009