Биоэквивалентность оригинального препарата и препарата-дженерика

Марцевич Сергей Юрьевич

Профессор, доктор медицинских наук.
Руководитель отдела профилактической фармакологии Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Профессор кафедры доказательной медицины ФДПОП ММА им М.И. Сеченова.
Председатель секции рациональной фармакотерапии ВНОК.
С.Ю. Марцевич член-корреспондент Российской академии естественных наук, автор 3 книг и более 200статей по актуальным вопросам современной кардиологии.
Признанный специалист в области международных клинических исследований.
Основное научное направление и приоритеты научных исследований последних лет: Клиническая фармакология антиангинальных препаратов, антигипертензивных, гиполипидемических препаратов и лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности.

Назначая медикаментозное лечение, практический врач проходит несколько этапов: он должен выбрать группу препаратов, которая оптимальна для данного больного, внутри группы выбрать конкретный препарат, наконец, выбрать лекарственную форму этого препарата. На заключительном этапе этого процесса врач должен остановиться на лекарстве с конкретным названием, при этом нередко ему приходится делать выбор между оригинальным препаратом и препаратом-дженериком.

Как известно, под оригинальным препаратом понимают лекарство, произведенное фирмой-разработчиком по собственной технологии, прошедшее все фазы клинических испытаний и, как правило, защищенное патентом. По истечении срока патента другие фирмы имеют право воспроизводить это лекарство, и эти копии называются дженериками.

В идеале под дженериком понимают препарат с доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, однако терапевтические свойства дженериков изучаются редко, поскольку существующие правила их регистрации не предусматривают обязательного проведения клинических испытаний. Соответствие дженерика оригинальному препарату доказывают в первую очередь на основании так называемой фармацевтической эквивалентности (фактически изучают лишь один из ее компонентов, проводя пробы на растворимость in vitro) и фармакокинетической эквивалентности, или биоэквивалентности.

Биоэквивалентность изучают, проводя сравнительные испытания фармакокинетики разовых доз оригинального препарата и дженерика на здоровых добровольцах. Обязательно использование рандомизированного перекрестного метода. Как ни странно, использование двойного слепого метода не является обязательным. В качестве показателей фармакокинетики оценивают максимальную концентрацию препарата (C_max) и время ее достижения, а также площадь под кривой "концентрация - время", так называемую AUC (area under curve).

Можно долго дискутировать о том, насколько биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) гарантирует эквивалентность терапевтическую. Существует ряд конкретных причин, вследствие которых могут наблюдаться определенные различия в клинической эффективности оригинального препарата и препарата-дженерика, даже если они признаны биоэквивалентными. Здесь, однако, необходимо сказать о другом: в том случае, когда препараты признаны биоэквивалентными, они на самом деле не обязательно абсолютно идентичны и с точки зрения фармакокинетики. Обусловлено это, в первую очередь, тем, что критерии биоэквивалентности весьма условны, они предполагают достаточно широкий диапазон для значений основных показателей (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время ", максимальная концентрация, скорость всасывания), в который должны уложиться фармакокинетические параметры тестируемого препарата.

Критерии биоэквивалентности, принятые в России, представлены в таблице 1. Считается, что 90% значений C_max и AUC препарата-дженерика не должны выходить за пределы 80-125% от таких же показателей для оригинального препарата, если это условие соблюдается, то делается вывод о биоэквивалентности дженерика и оригинального препарата.

Таблица 1. Критерии биоэквивалентности для РФ.

Примечание: тест - тестируемый дженерик, референс - сравниваемый препарат (как правило, оригинальный).

В некоторых, в том числе европейских, странах критерии биоэквивалентности еще более мягкие: для всех указанных параметров допустим доверительный интервал 70 - 143%. Понятно, что если средняя относительная биодоступность отвечает принятым критериям, но смещена к минимально допустимому значению, то потери в содержании препарата в крови больных (а соответственно и в эффективности!) могут составлять около 20 - 30%. Допустим теперь, что в стране, проводящей исследование биоэквивалентности, не зарегистрирован оригинальный препарат (ситуация не слишком частая, но и не исключительная). Тогда исследование будет выполнено относительно уже разрешенного дженерика, который, в свою очередь, на максимально возможную величину может отличался от оригинального препарата. Простой математический расчет приводит в таком случае к удручающему результату: потери в уровне препарата в организме пациента и, естественно, в эффективности могут составить около 50%! Отклонение средней биодоступности в сторону максимально допустимых значений (получение так называемого "супергенерика ") также может быть связано с серьезными проблемами, в первую очередь, с тяжестью и частотой развития нежелательных побочных реакций, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры индапамида при приеме Индапа и Тертенсифа.

Все сказанное свидетельствует о том, что знакомство с результатами исследований по биоэквивалентности является обязательным для клиницистов (конечно, при условии их осведомленности в отношении хотя бы базовых параметров фармакокинетики). Тем не менее, несмотря на то, что данные биоэквивалентности существуют практически для любого препарата-дженерика, они недоступны практическим врачам. Существующие справочники по лекарственным препаратам не приводят данных ни по биоэквивалентности конкретных дженериков, ни по их фармацевтическим свойствам. Интересно, однако, что в этих справочниках между разными дженериками одного и того же препарата могут выявляться различия в максимально допустимых дозировках, побочных действиях, противопоказаниях. Источники этих различий нам не известны, однако важно, что они создают абсолютно ложное впечатление о том, что каждый из этих дженериков проходил клинические испытания.

Рисунок. Концентрация индапамида в крови 24 здоровых добровольцев после однократного приема 5 мг оригинального препарата (тертенсиф) и 5 мг дженерика (индап).

Наличие многочисленных дженериков создает достаточно острую конкуренцию между ними, причем для доказательства того, какой из этих дженериков лучше, далеко не всегда используют методически строгие подходы. Очевидно, что сравнение разных дженериков должно начинаться именно с рассмотрения данных об их биоэквивалентности оригинальному лекарственному препарату. Врач, назначающий тот или иной препарат, должен знать не только сам факт, что препарат разрешен к применению, и, значит чемуто биоэквивалентен, но и каков уровень этой эквивалентности, насколько грамотно и тщательно выполнено исследование.

В заключение отметим, что в условиях существующей системы регистрации дженериков, проведение их ограниченных клинических испытаний с использованием унифицированного и методически строгого подхода нам представляется совершенно необходимым. Однако такие испытания должны проводится только после знакомства с данными биоэквивалентности (именно с данными, а не с заключением, что препараты биоэквивалентны), и эти данные должны быть "отправным пунктом " в принятии решения о судьбе конкретного дженерика.

Список литературы

1. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечениии. Фарматека 2003; 3:103-104.
2. С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Н.А. Дмитриева, В.Г. Белолипецкая. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 4:
3. Поздняков Ю.М. Клиникоэкономический анализ эффективности различных индапамидов у больных артериальной гипертонией I и II степени (ВОЗ/МОАГ, 1999 г.). Южно-Российский медицинский журнал 2004;4:

Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П.

18.6.2008