top.mail.ru

Новости

15.12.2008
Готовы ли мы принять и применить на практике результаты многих РКИ 2008 года?

Уходящий 2008 г. был как никогда богат на представление результатов только что закончившихся крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), многие из которых ожидались давно и с нетерпением, поскольку изучавшиеся в них препараты, как правило, были уже хорошо известны и широко использовались в клинике, и доказательство (или отсутствие таких доказательств) их влияния на отдаленные результаты заболеваний могло сильно повлиять (и как оказалось, сильно повлияло) на практикующуюся стратегию лечения того или иного заболевания.

Если взглянуть на результаты последних РКИ в целом, то обращает внимание то, что отрицательных результатов (в отношении подтверждения выдвигавшихся в них гипотез) было больше, чем результатов положительных. Иными словами, очень часто в конкретных РКИ не удавалось подтвердить предполагавшихся положительных свойств лекарственных препаратов, и это позволяет думать о наступлении определенного кризиса в области клинической фармакологии, о чем мы уже писали раньше.

Мы попытаемся проанализировать результаты закончившихся в 2008 г. РКИ со строгих позиций доказательной медицины, т.е. исключительно с точки зрения доказанности или недоказанности влияния конкретного изучавшегося препарата на заявленную в исследовании первичную конечную точку (иными словами, основную цель исследования). Если посмотреть на исследования с положительным результатом, то четко видно, что использовавшиеся в них лекарственные препараты - препараты далеко не новые. Их в этих РКИ применяли либо по новым показаниям (исследования JUPITER и PHARAO, GISSI-HF), либо в относительно новом сочетании (исследование ACCOMPLISH), либо у строго ограниченных групп больных (исследование HYVET). О последнем исследовании можно сказать, что оно было "обречено на успех". В нем, как известно, сравнивали эффект комбинированной терапии артериальной гипертонии диуретиком индапамидом в сочетании с ингибитором АПФ периндоприлом у больных старше 80 лет с плацебо (!). Сравнения с плацебо при АГ уже давно не практикуются по этическим соображениям, и довод о том, что у такой пожилой группы больных было необходимо доказать преимущества антигипертензивной терапии по сравнению с нелечением гипертонии (назначением плацебо) представляется, мягко говоря, надуманным, поскольку в ряде РКИ (например SYST-EUR) участвовали подгруппы больных очень пожилого возраста, и у них антигипертензивная терапия всегда давала очень хороший результат (в отношении выживаемости). Тем не менее, после проведения исследования HYVET мы с уверенностью можем говорить: АГ необходимо лечить у лиц любого возраста, и комбинация индапамида с периндоприлом, на сегодняшний день является наиболее оправданной с позиций доказательной медицины.

Намного сложнее толковать результаты исследований PHARAO (как и ранее проведеннго аналогичного по протоколу исследование TROPHY) и JUPITER. Во всех этих трех исследованиях была сделана попытка использовать хорошо известные препараты в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Нисколько не сомневаясь в достоверности полученных результатов с позиции доказательной медицины, позволим задуматься над тем, как использовать эти результаты на практике. Исходя из результатов исследования PHARAO (и ранее проведенного исследования TROPHY), нам следует рекомендовать использовать ингибитор АПФ рамиприл либо антагонист рецепторов ангиотензина кандесартан огромному множеству лиц с высоким нормальным АД (в нашей стране это не один десяток миллионов человек). Аналогично, следуя результатам исследования JUPITER, мы должны рекомендовать применение самого мощного на сегодняшний день статина - розувастатина огромному количеству лиц, не имеющих никаких жалоб (их далеко не всегда можно назвать больными) с относительно невысоким риском сердечно-сосудистых осложнений (нормальным АД, нормальным уровнем липидов, но повышенным уровнем С-реактивного белка). Готовы ли мы сейчас к такому ходу событий? Особенно, если учесть, что огромное количество больных намного более высокого риска, чем те, что участвовали в исследовании JUPITER реально не получает тех препаратов (того же самого розувастатина), которые они должны были бы получать для спасения жизни.

Пожалуй, наиболее реальны для практического применения результаты исследования GISSI-HF, доложенные на Европейском конгрессе кардиологов в Мюнхене. Они оказались достаточно неожиданными, показав, что у больных с сердечной недостаточностью добавления n-3 полиненасыщенных жирных кислот (1 г в сутки при однократном приеме) способствуют незначительному (на 8%), но статистически значимому снижению риска смерти или госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности. Авторы исследования сделали вывод, что добавление n-3 полиненасыщенных жирных кислот "умеренно эффективно, безопасно и дешево". Действительно, эффект вмешательства оказался весьма скромным, однако с позиций доказательной медицины к этим результатам придраться невозможно. Выступавший в дискуссии профессор M.Komajda отметил, что "умеренный эффект" требует длительного времени: кривые смертности между леченными и нелеченными этим препаратом начали расходиться только через 2 года после начала исследования. Тем не менее он согласился, что добавление n-3 полиненасыщенных жирных кислот является единственным реальным новшеством в терапии таких больных, и этот факт должен быть учтен при составлении очередных клинических рекомендаций. Интересно, что изучавшийся в этом же исследовании розувастатин не оказал никакого эффекта на выживаемость больных, и это фактически поставило точку в длительных спорах о целесообразности применения статинов при лечении сердечной недостаточности.

Следует остановиться и на результатах исследования ACCOMPLISH. Здесь был достигнут достаточно впечатляющий результат при назначении фиксированной комбинации давным-давно известных препаратов - амлодипина и беназеприла. Исследование показало, что вероятность первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные инфаркт миокарда или мозговой инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, выполнение процедур реваскуляризации коронарных артерий, реанимация после внезапной смерти) была на 20% меньше при использовании комбинации беназеприл+амлодипин, чем при использовании комбинации беназеприл+гидрохлоротиазид. Из этого исследователи сделали вывод, что изначальное назначение комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция имеет очевидные преимущества перед комбинацией ингибитора АПФ и диуретика, что, возможно, вскоре найдет отражение в клинических рекомендациях по лечению АГ.

Если взглянуть на результаты другой группы исследований, не достигших желаемого результата (не повлиявших на первичную конечную точку), то обращает внимание, что в числе "проигравших" или "не выигравших" чаще всего оказывались препараты - антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА). В первую очередь среди таких исследований надо упомянуть об исследовании ONTARGET, цель которого заключалась, во-первых, в доказательстве того, что антагонист рецепторов ангиотензина (АРА) телмисартан не уступает классическому ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприлу в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска (74% имели ИБС, 21% - перенесенный инсульт или транзиторную ишемическую атаку, 36-38% - сахарный диабет), но не имевших сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (эта цель была выполнена), а во-вторых, в изучении эффективности комбинации рамиприла и телмисартана, на которую возлагались большие надежды.

Напомним, что ранее примерно у такого же контингента больных эффективность рамиприла была доказана в сравнении с плацебо (исследование HOPE), что послужило поводом рекомендовать этот препарат (и некоторые другие ингибиторы АПФ) для снижения вероятности сердечно-сосудистых осложнений у больных с высоким их риском, в том числе и лицам с нормальным АД (АГ в исследовании ONTARGET также регистрировалась лишь у части больных). Длительность наблюдения за больными в исследовании ONTARGET составила в среднем 4 года. Большинство больных в процессе исследования получали аспирин, статины, бета-блокаторы.

Снижение АД в группе, получавшей рамиприл, и в группе, получавшей телмисартан, в среднем оказалось почти одинаковым (на 6,0/4,6 мм рт.ст. и 6,9/5,2 мм рт.ст., соответственно), а в группе, получавшей комбинацию этих препаратов оно было выражено существенно больше (на 8,4/6,0 мм рт.ст.). В исследовании ONTARGET была достигнута лишь первая цель исследования: вероятность возникновения первичной конечной точки (смерти от сердечно-сосудистого заболевания, развития нефатальных инфаркта миокарда или мозгового инсульта, госпитализации по поводу сердечной недостаточности) была одинаковой для рамиприла и телмисартана (16,46% и 16,66%, соответственно), что позволило с высокой степенью достоверности утверждать о том, что телмисартан не уступает рамиприлу (хотя некоторые надеялись, что телмисартан окажется лучше рамиприла). Переносимость телмисартана оказалась несколько лучшей, чем переносимость рамиприла (больные достоверно реже прекращали лечение при применении телмисартана, чем при применении рамиприла), в первую очередь за счет более редкого возникновения кашля (у 360 больных при приеме рамиприла и у 93 больных при приеме телмисартана) и более редкого возникновения ангионевротического отека (у 25 больных на фоне рамиприла и у 10 больных на фоне телмисартана), однако избыточная гипотония чаще возникала при применении телмисартана (229 больных), чем при применении рамиприла (149 больных). Вторая задача исследования ONTARGET выполнена не была: комбинированное назначение рамиприла и телмисартана не давало никаких преимуществ во влиянии на первичную конечную точку по сравнению с каждым из этих препаратов в отдельности, более того, существенно чаще давало побочные эффекты (гипотония, синкопе, желудочно-кишечные расстройства, нарушения функции почек).

Еще два исследования с одним и тем же АРА телмисартаном дали однозначно отрицательный результат. В исследовании PROFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes trial) - самом крупном на сегодняшний день исследовании по вторичной профилактике мозгового инсульта - проверялась гипотеза о том, что максимально раннее назначение после перенесенного мозгового инсульта или ТИА телмисартана, способно снизить (в сравнении с плацебо) риск повторного мозгового инсульта (первичная конечная точка). В исследование были включены более 20000 больных, срок наблюдения составлял в среднем 2,5 года. Явное ожидание положительного результата этого исследования следует из его названия.

К сожалению, однако, статистически значимого влияния телмисартана на вероятность возникновения мозгового инсульта в исследовании PROFESS зарегистрировано не было. Более того, в первые 6 мес наблюдения количество случаев мозгового инсульта в группе телмисартана достоверно увеличивалось. После 6 мес, однако, количество мозговых инсультов в группе телмисартана было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Назначение телмисартана никак не повлияло и на вероятность появления новых случаев сахарного диабета (вторичная конечная точка). В группе телмисартана существенно чаще регистрировались побочные эффекты, в первую очередь гипотония, синкопе и диарея. Неуспех исследования PROFESS авторы объяснили недостаточным сроком наблюдения и недостаточным снижением АД под действием телмисартана.

Очень разочаровали и результаты исследования TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease), в которое включали больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (всего 5926 человек), не переносящих прием ингибиторов АПФ (рамиприла) и не вошедших по этой причине в исследование ONTARGET. Всем эти больным, получавшим современную медикаментозную терапию (в первую очередь статины, бета-блокаторы, антиагреганты), добавляли либо телмисартан (80 мг в день), либо плацебо, надеясь, что телмисартан будет очевидно лучше влиять на исходы заболевания у таких больных. Наблюдение за больными продолжалось в среднем в течение 56 месяцев. Прием телмисартана хорошо переносился. Уровень артериального давления в основной группе (получавшей телмисартан) оказался достоверно ниже, чем в контрольной группе. Однако частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) оказалась одинаковой в основной и контрольной группах. Правда анализ вторичных конечных точек в исследовании TRANSCEND выявил в ряде случаев некоторые преимущества телмисартана.

Результаты трех перечисленных выше исследований показали, что АРА не могут рассматриваться как основные препараты для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (исключая больных с сердечной недостаточностью); "золотым стандартом" такой терапии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, остаются ингибиторы АПФ (в первую очередь рамиприл и периндоприл).

Что касается сердечной недостаточности, то и здесь АРА потерпели поражение. Это стало ясно после совсем недавнего (на последнем конгрессе Американской ассоциации кардиологов) представления результатов исследования I-PRESERVE, в котором у более чем 4 тысяч больных с сердечной недостаточностью и сохраненной функцией левого желудочка (считается, что такие больные составляют около половины всей популяции больных с сердечной недостаточностью) сравнивали эффект АРА ирбесартана с плацебо. Оказалось, что ирбесартан никак не повлиял на вероятность возникновения первичной конечной точки - общей смертности, госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, развития инфаркта миокарда или мозгового инсульта, возниковения аритмии.

Особо надо остановиться на результатах исследования BEAUTIFUL. Некоторые авторы почему-то заранее предрекали успех этому исследованию, однако реальность оказалась несколько иной. Напомним, что в этом исследовании изучали действие ивабрадина, специфического блокатора If каналов синоатриального узла, на вероятность смерти, госпитализации в связи с сердечным приступом или ухудшения течения сердечной недостаточности (первичная конечная точка) у больных ИБС со сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 40%). Всего в исследовании участвовало 10917 больных. Ивабрадин назначали в дозе 5-7,5 мг дважды в день в течение 2 лет. С точки зрения влияния на первичную конечную точку ивабрадин оказался неэффективен: вероятность сердечно-сосудистой смерти острого инфаркта миокарда, поступления в стационар по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности была абсолютно одинаковой у основной и контрольной групп больных. У заранее определенной подгруппы больных с частотой сердечных сокращений в покое более 70 в мин ивабрадин также не оказал никакого влияния на вероятность возникновения первичной конечной точки. Не было выявлено различий между основной и контрольной группами во влиянии на большинство вторичных конечных точек. Лишь в подгруппе больных с частотой сердечных сокращений в покое боле 70 в мин назначение ивабрадина снизило вероятность достижения вторичной конечной точки - поступления в стационар по поводу острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии и необходимости в проведении реваскуляризации. Итого: отсутствие влияния ивабрадина на первичную и вторичные конечные токи у всех включенных исследование больных и достоверное влияние на некоторые из вторичных конечных точек в подгруппе больных с частотой сердечных сокращений более 70 в мин: согласимся, что с позиции доказательной медицины результат более чем скромный.

Подводя итог недавно завершившимся РКИ, отметим еще раз неоднозначность трактовки результатов большинства из них. Нет сомнений, что эти результаты будут в дальнейшем поводом для многочисленных дискуссий, в первую очередь, в отношении того, как их внедрять в практическую медицину. Очевидно, однако, что радикальных сдвигов в стратегии лечения пока не произойдет, поскольку мы не получили в последнее время ни одного принципиально нового препарата, позволяющего существенно (по сравнению с уже существующими) снижать риск сердечно-сосудистых осложнений.

Тем не менее, практическим врачам и ожидающим их помощи пациентам, по-видимому, пока беспокоится не стоит. Успехи ранее созданных препаратов в отношении способности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений оказались столь значительны, что потребуется еще много лет, пока они будут внедрены в реальную клиническую практику.

Расшифровка названий исследований, упоминающихся в тексте:
JUPITER - Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin.
PHARAO - Prevention of Hypertension with the ACE inhibitor Ramipril in patients with high-normal blood pressure.
GISSI-HF - Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca.
ACCOMPLISH - Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension.
HYVET - Hypertension in the Very Elderly Trial.
TROPHY - Trial of Preventing Hypertension.
SYST-EUR - Systolic Hypertension - Europe.
ONTARGET - Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial.
HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation Study.
PROFESS - Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes trial.
TRANSCEND - Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease.
I-PRESERVE - Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction.
BEAUTIFUL - morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar disfunction.

.
С.Ю. Марцевич

Использование информации с сайта не может служить заменой
консультации врача!
Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100