Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач?

Марцевич Сергей Юрьевич

Профессор, доктор медицинских наук.
Руководитель отдела профилактической фармакологии Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Профессор кафедры доказательной медицины ФДПОП ММА им М.И. Сеченова.
Председатель секции рациональной фармакотерапии ВНОК.
С.Ю. Марцевич член-корреспондент Российской академии естественных наук, автор 3 книг и более 200статей по актуальным вопросам современной кардиологии.
Признанный специалист в области международных клинических исследований.
Основное научное направление и приоритеты научных исследований последних лет: Клиническая фармакология антиангинальных препаратов, антигипертензивных, гиполипидемических препаратов и лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистые заболевания - основная причина смертности

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности практически во всех развитых странах. Так, в России в 2001 г. всего умерло 2254856 человек, из них от болезней системы кровообращения - 1253103 человека (55,6%) [1]. Если учесть, что абсолютные показатели смертности в России (как общей, так и от сердечно-сосудистых заболеваний) в 6-8 раз (!) превышают таковые в развитых странах Запада [2], становится ясно, сколь актуален вопрос профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране.

Возможность улучшения прогноза заболевания

Огромным достижением современной кардиологической науки явилось создание лекарственных препаратов, способных влиять на исходы сердечно-сосудистых заболеваний: уменьшать вероятность смерти и тяжелых осложнений и за счет этого продлевать жизнь больных. Такая возможность была доказана с помощью крупных рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалась возможность тех или иных препаратов воздействовать на так называемые "жесткие конечные точки" - общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, вероятность тяжелых осложнений - инфаркта миокарда, мозгового инсульта и пр.

Возможность улучшения прогноза болезни в первую очередь была доказана для больных артериальной гипертоний (АГ). Еще в начале 60-х годов было показано, что адекватное лечение АГ существенно уменьшает вероятность наиболее тяжелого осложнения АГ - мозгового инсульта. Вскоре появились исследования, доказывавшие возможность улучшения прогноза жизни больных, перенесших инфаркт миокарда. В конце 80-х - начале 90-х годов был проведен ряд исследований, продемонстрировавших возможность уменьшить смертность у наиболее тяжелой категории больных - страдающих тяжелой хронической сердечной недостаточностью.

Реально ли воспроизвести результаты контролируемых трайлов в практической медицине?

Следует учитывать, что полученные данные о влиянии лекарственных препаратов на выживаемость больных были получены в строго контролируемых исследованиях, проводящихся по жестким протоколам, предполагающих тщательный контроль за приемом лекарства, его эффективностью и безопасностью. Поэтому возникает вопрос, реально ли добиться полученного в этих исследованиях результата в отношении улучшения прогноза заболевания в обычной клинической практике. Очевидно, что для того, чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в проведенных исследованиях.

Не секрет, что в обычной клинической практике далеко не всегда назначают терапию, соответствующую современным рекомендациям доказательной медицины. Ответом на вопрос, насколько отступление от рекомендаций доказательной медицины ухудшает конечный результат лечения, могли бы послужить те же самые контролируемые рандомизированные исследования, в которых бы сравнивалось терапия, назначаемая в соответствии с уже полученными доказательными данными, с терапией, близкой к той, которая используется в реальной клинической практике. Однако исследования такого рода достаточно немногочисленны. Тем не менее примеры таких исследований все же имеются. Так, например, в исследовании HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program) было продемонстрировано, что строго регламентированная ступенчатая терапия АГ не только способствовала более выраженному снижению АД (на 5 мм рт.ст.) по сравнению с обычной терапией, назначаемой практическими врачами, но и приводила к более выраженному (на 17%) снижению смертности [3].

Еще одним примером такого исследования может быть исследование ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), в котором было показано, что назначение ингибитора АПФ лизиноприла в маленьких дозах больным с хронической сердечной недостаточностью (обычно используемое практическими врачами) дает существенно худший результат в отношении влияния на "конечные точки" по сравнению с назначением этого же препарата в высоких дозах [4].

Проблема выбора препарата практическим врачом

Имеющееся на сегодняшний день изобилие лекарственных препаратов ставит практического врача перед сложной проблемой выбора лекарства конкретному больному. Эта проблема возникает при лечении всех сердечно-сосудистых заболеваний, но наиболее актуальна она при лечении АГ, поскольку на сегодняшний день существует по крайней мере 6 основных классов гипотензивных препаратов, которые в принципе обладают равными возможностями в отношении профилактики осложнений этого заболевания.

Если врач выбрал, каким классом препаратов он будет лечить конкретного больного, то ему предстоит также выбрать, какой конкретный препарат из этого класса он назначит. Нередко утверждают, что препараты одного класса обладают сходным действием (так называемый класс-эффект), однако знакомство с доказательной базой разных препаратов внутри класса в отношении их возможности влиять на прогноз заболевания убеждает, что это далеко не так. В последнее время на Западе появился термин, отражающий вольную интерпретацию данных доказательной медицины и ничем не обоснованное перенесение свойств одного препарата (хорошо доказанных) на другой препарат той же группы (который мог вообще не изучаться в это качестве). Этот термин звучит как "Me too drugs", что можно перевести как "И мы такие же" [5].

Таблица 1. Препараты, доказавшие свою роль в улучшении прогноза жизни при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Ситуацию можно проиллюстрировать несколькими примерами. Так, например, способность разных бета-адреноблокаторов (ББ) положительно влиять на прогноз жизни больных, перенесших инфаркт миокарда, совершенно неодинакова. N. Freemantle et al., проведя так называемый мета-регрессионный анализ, пришли к выводу, что несмотря на то, что для всех ББ в принципе свойственны одни и те же эффекты (так называемые класс-эффекты), в настоящее время нет оснований полагать, что все эти препараты будут обладать одинаковой способностью улучшать прогноз жизни этой категории больных [6].

Интересно, что многие современные ББ вообще не изучались в качестве препаратов, способных повлиять на прогноз жизни больных после перенесенного инфаркта миокарда (например, бисопролол, небиволол, бетаксолол). Именно поэтому больным, перенесшим инфаркт миокарда, в первую очередь целесообразно назначать ББ с доказанным влиянием на "конечные" точки [6]. Из современных бета-блокаторов к таким препаратам в первую очередь относится метопролол. Между тем реальная практика показывает, что отнюдь не этому ББ обычно отдают предпочтение практические врачи. Так, в России, по данным объема продаж, на долю метопролола приходится всего 11,7%, на долю же атенолола (доказательная база которого в несколько раз меньше таковой метопролола) - 53,9%.

Если же говорить о лечении хронической сердечной недостаточности, то приоритетными из группы ББ оказываются несколько иные препараты. Доказанным действием в отношении улучшения прогноза этого заболевания обладают лишь 3 ББ: метопролол, карведилол и бисопролол. Все сказанное в отношении ББ убеждает, что понятие "класс-эффект" следует трактовать крайне осторожно.

Аналогичная ситуация имеет место с ингибиторами АПФ, особенно в тех случаях, когда эти препараты способны существенно улучшить выживаемость больных (в первую очередь при хронической сердечной недостаточности и после перенесенного инфаркта миокарда). C.Furberg, анализируя доказательную базу в отношении разных препаратов этой группы, приходит к выводу, что далеко не все из них обладают доказанным действием в отношении улучшения прогноза заболевания [7]. Интересно, что и в случае с этими препаратами врачи, как правило, руководствуются вовсе не данными доказательных исследований, а обращают большее внимание на рекламные заявления фирм-производителей этих препаратов (которые, к сожалению, далеко не всегда бывают корректными).

То, что врачи далеко не всегда при выборе ингибитора АПФ ставят на первое место доказанность его эффекта можно проиллюстрировать и таким примером. Хорошо известно, что одним из наиболее изученных ингибиторов АПФ является рамиприл, доказавший способность улучшать прогноз заболевания в ряде крупнейших исследований (среди них надо отметить в первую очередь классические исследования AIRE - Acute Infarction Ramipril Efficacy study - и HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation Study). В России этот препарат зарегистрирован и имеется в аптеках, однако удивительно, что он практически не назначается. Причина этого проста: производящие его фармацевтические фирмы не проводят никакой рекламной кампании в отношении продвижения этого препарата.

Достаточно остра проблема выбора между оригинальным лекарственным препаратом и препаратом-дженериком. Напомним, что под первым понимают лекарство, произведенное фирмой-разработчиком по собственной технологии, защищенное патентом. По истечении срока патента другие фирмы имеют право воспроизводить это лекарство, именно такие копии препаратов называются дженериками. В идеале под дженериком понимают "воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным продуктом того же состава..." [8], однако именно данные о терапевтической взаимозаменяемости дженерика обычно как раз отсутствуют, поскольку сравнительное изучение терапевтических свойств дженерика не является обязательным по существующим на сегодняшний день правилам их регистрации.

Таблица 2. Влияние различных бета-блокаторов на отдаленный прогноз жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Данные мета-анализа у 54 234 больных [2].

Обязательным является лишь проведение так называемых сравнительных испытаний биодоступности оригинального препарата и дженерика, которые проводятся на здоровых добровольцах и фактически сравнивают у них фармакокинетику обоих препаратов. Интересно, что при проведении этих испытаний не является обязательной даже регистрация побочных эффектов сравниваемых препаратов, иными словами, реально, как правило, в отношении дженериков полностью отсутствует любая клиническая информация. Более того, практика показывает, что и результаты изучения биоэквивалентности дженериков (которые всегда должны существовать) также в большинстве случаев не являются доступными. Можно назвать лишь единичные примеры, когда фирмы-производители приводят такие данные. Так, например, для почти десятка зарегистрированных в России дженериков индапамида данные изучения биоэквивалентности удалось получить только для одного - препарат индап. Эти данные показали практически идентичный профиль концентрации в крови после приема индапа и оригинального препарата - арифона.

Известны случаи, когда даже при проведении исследований биоэквивалентности между оригинальным препаратом и дженериком выявляются достаточно существенные различия. Так, например, было продемонстрировано, что профили концентрации лозартана после однократного приема оригинального препарата и дженерика у здоровых добровольцев существенно различаются [9].

Проведение сравнительных рандомизированных клинических испытаний дженериков и оригинальных препаратов - явление редкое. Тем не менее знакомство с результатами таких немногочисленных исследований однозначно свидетельствует об их необходимости. Так, С.В.Недогода и соавт., в рандомизированном исследовании сравнили эффективность нескольких дженериков эналаприла и показали, что для достижения эффекта некоторых из них могут потребоваться дозы, превышающие дозы оригинального препарата почти в 3 раза [10]. Нами было проведено сравнительное рандомизированное изучение эффективности и переносимости двух препаратов эналаприла - оригинального ренитека и дженерика энама у больных мягкой и умеренной АГ [11]. Это исследование продемонстрировало, что энам вызывал достоверное снижение систолического и диастолического АД, однако доза этого препарата, необходимая для достижения целевых цифр АД, оказалась в примерно в 1,5 раза большей, чем доза оригинального препарата. Различий в частоте побочных эффектов оригинального препарата и дженерика в этом исследовании выявлено не было.

Приведем еще один пример клинической неэквивалентности оригинального препарата и дженерика: сравнение двух препаратов верапамила, проведенное у пожилых больных, выявило, что максимальная концентрация этого препарата в крови при использовании дженерика была на 77% выше, чем при использовании оригинального препарата (интересно, что у здоровых добровольцев различий в максимальной концентрации этих же препаратов выявлено не было), частота побочных действий дженерика была существенно больше, чем частота побочных действия оригинального препарата [12].

Недавно опубликованы данные небольшого, но методически строгого рандомизированного исследования по сравнению гиполипидемического эффекта двух статинов - оригинального препарата зокора с одним из его дженериков [13]. Интересно, что влияние на уровень общего холестерина у них было практически одинаковым, в то же время оригинальный препарат существенно лучше влиял на индекс атерогенности за счет того, что в большей степени повышал уровень липопротеинов высокой плотности. Понятно, что при таких результатах было бы наивно рассчитывать на то, что данный дженерик при длительном применении будет так же снижать риск осложнений, как это делал оригинальный препарат в известном исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [14].

Бывают случаи, когда сравнительные клинические испытания оригинального препарата и дженерика выявляют их почти полное сходство. Так, недавно нами было проведено сравнительное изучение оригинального препарата амлодипина (норваска) и одного из многочисленных дженериков этого препарата - кардилопина у больных мягкой и умеренной АГ. Был использован рандомизированный, перекрестный, двойной слепой метод. Длительность лечения каждым препаратом составила 6 недель. Исследование показало, что статистически достоверных различий в выраженности гипотензивного эффекта обоих препаратов выявлено не было (имелась лишь небольшая тенденция к более выраженному снижению диастолического АД через 6 нед после начала лечения норваском). Таким образом, на сегодняшний день можно утверждать, что из доступных на сегодняшний день дженериков амлодипина кардилопин является единственным полноценно изученным (для других дженериков амлодипина прямых сравнений терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом не проводилось).

Заключение

Назначая лечение больному с тем или иным сердечно-сосудистым заболеванием, врач в первую очередь должен определить цели, для достижения которых это лечение назначается. Поскольку все сердечно-сосудистые заболевания сопровождаются повышенным риском осложнений, лечение в первую очередь должно быть направлено на устранение этого риска, причем задачей врача является определение степени этого риска.

Делая выбор между лекарствами, врач должен в первую очередь отдавать предпочтение тем из них, для которых доказано влияние на прогноз заболевания. Выбирая лекарства внутри того или иного класса препаратов, врач должен следовать тому же принципу: учитывать доказательную базу конкретного препарата во влиянии на исходы болезни и ни в коем случае не переносить свойства одного препарата на свойство другого. Следует помнить, что на получение эффекта (в отношении улучшения прогноза заболевания) можно, как правило, рассчитывать только в тех случаях, когда лекарство используется в тех же дозах, в которых оно использовалось в крупных рандомизированных исследованиях.

Наконец, делая выбор между различными дженериками (а именно они, исходя из реальной социально-экономической ситуации, будут доминировать на рынке лекарственных препаратов в нашей стране), безусловное предпочтение надо отдавать тем из них, которые реально доказали свою терапевтическую взаимозаменяемость с оригинальным препаратом. Если же таковых дженериков не имеется, а болезнь имеет достаточно высокий риск осложнений, следует изыскать возможность назначить оригинальный препарат.

Список литературы

1. Демографический ежегодник России 2002. Москва 2002.
2. Levi F., Lucchini F., Negri E., La Vecchia C. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world. Heart 2002; 88: 119-124.
3. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. The effect of treatment on mortality in "mild" hypertension: results of the Hypertension Detection and Follow-up Program. N. Engl. J. Med. 1982;307:976-980.
4. Massie B., Armstrong P., Cleland J. et al. Toleration of high doses of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with chronic heart failure. Results from the ATLAS Trial. Arch. Intern. Med. 2001;161:165-171.
5. Furberg C., Herrington D., Psaty B.M. Class effect. Are drugs within a class interchangeable? Lancet 1999;354:1202-1204.
6. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. -Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. B.M.J. 1999; 318: 1730-1737.
7. Furberg C., Pitt B. Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? J. Amer. Coll. Cardiol. 2001;37:1456-1460.
8. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека 2003; 3:103-104.
9. Белолипецкая В.Г., Марцевич С.Ю., Наумов Ю.И. и др. Изучение сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов брозаар и козаар у здоровых добровольцев двойным слепым рандомизированным перекрестным методом. Российский национальный конгресс кардиологов "От исследований к клинической практике". СПБ 2002: 42-43.
10. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертензия 2000;1:52-55.
11. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В. и др. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2: 33-37.
12. Carter B.L., Noyes M.A., Demmler R.W. Differences in serum concentrations of and response to generic verapamil in the elderly.
13. Pharmacotherapy 1993;13:359-368.
14. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П. и др. Эффективность и безопасность применения симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Русский медицинский ж-л 2003;11:1088-1092.
15. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389.

Резюме

В работе подчеркивается значимость сердечно-сосудистых заболеваний в плане их влияния на прогноз жизни больных и оценивается роль различных лекарственных препаратов с позиций их влияния на этот показатель. Подчеркивается, что при выборе лечения, врач должен учитывать риск осложнений у конкретного больного и назначать терапию, способную в максимальной степени снизить этот риск. Обсуждается проблема выбора препарата внутри одного и того же класса лекарств, а также проблемы выбора между оригинальным препаратом и препаратом-дженериком.

Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г.

18.6.2008