Применение статинов у больных с исходно нормальным или низким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности

Сусеков Андрей Владимирович

д.м.н., старший научный сотрудник ФГУ РКНПК Минсоцразвития
Консультант-Липидолог
член Европейского Общества Атеросклероза
член Международного Экспертного Совета
Института Метаболиченского Синдрома

Сфера клинических и научных интересов связана с разработкой оптимальных подходов к диагностике и лечению атерогенных дислипидемий. В 1992 году защитил кандидатскую диссертацию на тему "Методические аспекты Лп(а) афереза ". В 1993-94 году стажировался в Королевской Аспирантской Школе Университета г. Лондона, где занимался научной и клинической работой. По итогам этой стажировки получил специальность "Консультант-Липидолог".

Член Британской Ассоциации Дислипидемий (сейчас HEART UK) с 1993 года, Европейского Общества Атеросклероза с 1994 года. По возвращению в 1994 г Москву продолжил работу в РКНПК Минсоцразвития г Москвы. В 2002 году проходил стажировку в Университете г. Перта (Западная Австралия), где занимался изучением метаболизма липопротеинов и кинетическим моделированием обмена липопротеинов с помощью стабильных изотопов, а так же консультировал больных с различными нарушениями липидного обмена. В 2007 закончил трехуровневую международную школу для кардиологов AZTECC (AstraZenecа Training for Cardiovascular Clinicians).

Активно занимается клинической консультационной работой, связанной с диагностикой и лечением трудных случаев первичных и вторичных нарушений липидного обмена, в том числе и у детей.

А.В. Сусеков - автор более 140 научных работ по проблемам медикаментозного лечения атеросклероза, многие из которых опубликованы за рубежом. А.В. Сусеков читает много лекций и научных докладов по вопросам диагностики и лечения атеросклероза в РФ, странах СНГ, а также в Великобритании, США, Германии, Австралии, Японии, Китае и др. А.В. Сусеков принимает активное участие в разработке и реализации федеральных образовательных программ по атеросклерозу под эгидой ВНОК, является федеральным и международным экспертом в области диагностики и коррекции дислипидемий и медикаментозного лечения атеросклероза.

Введение

Ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы (статины) все шире применяются при первичной и вторичной профилактике ИБС, благодаря убедительной доказательной базе, полученной в контролируемых клинических исследованиях [1-9]. Изначально ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы предназначались для лечения больных с гиперхолестеринемией, преимущественно II а типа, то есть при изолированном повышении уровня липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) [10]. Началу клинического применения статинов положил известный специалист в области лечения атеросклероза профессор Акира Ямомото, который в 1973 году назначил мевастатин больной с тяжелой формой гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [10]. До сих пор ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы являются препаратами выбора у больных с семейными дислипидемиями; накоплен успешный опыт применения аторвастатина и симвастатина в высоких дозах (80 мг в сутки)при лечении этой тяжелой категории больных [11-14]. Ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы хорошо переносятся, такие побочные эффекты как миопатия, рабдомиолиз и повышение активности трансаминаз печени встечаются, к примеру, на фоне лечения ловастатином, у 0,03%, 0,01% и 2% больных в год, соответсвенно [14a].

Если назначение статинов при гиперхолестеринемии не вызывает никаких сомнений, то применение препаратов этого класса у больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина зачастую вызывает вопросы у практикующих врачей. Настоящий обзор посвящен попытке проанализировать научные и клинические данные о целесообразности назначения статинов у больных ИБС без явной гиперхолестеринемии.

Целевые уровни липидов и концепция "чем меньше, тем лучше"?

До недавнего времени в клинической липидологии была популярна точка зрения, что степень снижения уровня ХС-ЛНП ассоциирована с большей частотой положительных клинических исхода при ИБС [15,18]. В частности, по данным контролируемого исследования FH Regression Study , снижение уровня ХС-ЛНП на 40-50% от исходного уровня с помощью комбинированной терапией симвастатином, холестерамином и процедурами ЛНП-фереза у больных с семейной ГЛП была связана с максимальным количеством регрессий атеросклеротических поражений в коронарных сосудах по сравнению с группой контроля [15,19]. С другой стороны, для больных с документированной ИБС или пациентов высокого риска атеросклероза в официальных рекомендациях Европейских научных Обществ Атеросклероза/Гипертонии/Кардиологии и Третьего Пересмотра Американской Образовательной Программы по Холестерину (National Cholesterol Education Programm, Adult treatment Panel III ) [20,21] рекомендуются целевые уровни ХС-ЛНП менее 3.0 и 2.6 ммоль/л соотвественно. Какой из этих подходов более обоснован? Ассоциация между повышением уровня ХС-ЛНП и частотой сердечно-сосудистых исследований, носит не линейный, а экспоненциальный характер [23-25]. В этой связи польза от применения статинов, по определению, должна быть больше у лиц с высокими уровнями холестерина и, следовательно, с максимальной степенью риска. Эта концепция логически подтверждается в исследованиях 4S или больных с семейной гиперхолестеринемией из исследования FHRS [19], где участвовали пациенты с выраженным атеросклерозом. Согласно этим данным , больше справедлива гипотеза "Чем меньше, тем лучше". Несколько другие данные представлнны в исследованиях со статинами с умеренной гиперлипидемией ( LIPID, CARE-вторичная профилактика и AFCAPS/TexCAPS - первичная профилактика) и , соотвественно, меньшей степенью риска. Исключением является исследование WOSCOPS, где исходный уровень гиперхолестеринемии был достаточно высок (см табл 1). Интересно отметить, что одинаковая степень снижения уровня ХС-ЛНП в исследованиях LIPID и AFCAPS/TexCAPS (-25%) хоть и привела к разному относительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (-24% и - 37% соответственно), абсолютный риск изменился больше в пользу исследования LIPID (-3.6%), то есть у больного с документированной ИБС (табл 1). Интересно также отметить, что исходные значения ХС-ЛНП в этих исследованиях (LIPID и AFCAPS/TexCAPS) были одинаковыми. Согласно данным, представленным в таблице 1, важно оценивать не только относительную степень снижения риска, но и количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного сердечно-сосудистого события. Разница в степени исходного риска в исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза определяет 5-кратные различия в количестве пациентов, необходимых пролечить до первого осложнения (исследования 4S и AFCAPS/TexCAPS, см табл 1).

По данным проспективных эпидемиологических исследований, средний уровень ХС-ЛНП у больных ИБС не очень высокий и находится в пределах 3.10-3,62 ммоль/л [22-26]. Соответственно, большинство пациентов с ИБС не попадают в категорию "чем меньше, тем лучше", так как уже имеют пограничные уровни липидов. Ретроспективный анализ исследования CARE с правастатином, показал, что значительное количество коронарных событий можно предотвратить, снижая уровень ХС-ЛНП с 4,50 ммоль/л до 3,2 ммоль/л [27]; при снижении уровня ХС-ЛНП менее 3,2 ммоль/л дальнейшего снижения риска осложнения в CARE получено не было. Эти выводы из исследования CARE сыграли большую роль в формировании официальных европейских рекоммендаций и целевых уровней ХС-ЛНП у больных ИБС [20]. Если опять обратиться к таблице 1, то кол-во пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного серечно-сосудистого события минимальное в 4S (12 чел) и максимальное в исследованиях по первичной профилактике - 34. В исследовании LIPID с правастатином было включено большее количество пациентов чем в CARE (n= 9014), соответственно, статистическая мощность в LIPID (statistical power) была выше. Когда в этом исследовании проанализировали зависимость между уровнем исходного холестерина и снижением сердечно-сосудистой смертности, оказалось, что у лиц с ХС менее 3,5 ммоль/л она несколько ниже, чем в лиц с уровнем ХС больше 4.5 ммоль/л (-16% и - 30% соотвественно) [4]. В данном конкретном случае, эти выводы поддерживают гипотезу "чем меньше, тем лучше", но, опять, для больных с высокой гиперлипидемий, как в исследованиях 4S и FHRS. Более того, детальный подгрупповой анализ данных 4S также не подтвердил концепцию "чем меньше, тем лучше". При анализе частоты сердечно-сосудистой смертности больных относительно достижения уровней ХС-ЛНП в исследовании ( разделение по теритилям), у больных в нижней тертили распределения ХС-ЛНП ( 1,50-2,70 ммоль/л), снижение количества коронарных событий было 11%, в то время как у больных с уровнем ХС-ЛНП 3,28-6,88 ммоль/л это процент составил 18,9% [28].

Пожалуй, единственным исследованием, которое сравнивало агрессивный липиснижающий подход с умеренным было исследование POST-CABG [29]. В нем пациенты с коронарной болезнью сердца, перенесшие операцию АКШ, были рандомизированы на прием ловастатина 40 или 80 мг в сутки на 4 года. В группе агрессивной гиполипидемической терапии (ловастатин 80 мг/сут) уровень ХС-ЛНП был снижен до 2,4-2,51 ммоль/л; у пациентов на фоне умеренной терапии (40 мг в сутки) - 3,41-3,52 ммоль/л. Достоверно большее снижение количества шунтов с прогрессией атеросклероза, новых атеросклеротических поражений и средний диаметр просвета коронарных артерий было достигнуто в группе агрессивной терапии по сравнению с результатами, полученными на фоне гиполипидемической терапии. Тем не менее, по "твердым" конечным точкам, агрессивный подход в снижении липидов не имел преимуществ перед умеренным подходом в снижении ХС-ЛНП. Более длительное наблюдение (7,5 лет) за больными, включенными в исследование POST-CABG trial [30].

Таким образом, концепция "чем меньше, тем лучше" не сработала в категрии больных очень высокого риска осложнений атеросклероза - больных, перенесших операцию АКШ.

В исследовании AVERT [31] сравнивалась эффективность агрессивного снижения холестерина с помощью аторвастатина 80 мг/сут (n=164) с операцией транслюминальной ангиопластики (ТЛАП, n=177). Не смотря на то, что в группе, получавшей аторвастатин, было достоверно меньше количество ухудшений стенокардии и необходимости в операции на сосудах сердца, достоверной разницы по "твердым" конечным точкам, как и в исследовании POST-CABG , получено не было. На фоне лечения аторвастатином 80 мг в сутки был достигнут уровень ХС-ЛНП 1,99 ммоль/л, в группе обычного лечения (ТЛАП) - 3,08 ммоль/л. Справедливости ради надо отметить, что в обоих исследованиях ( POST-CABG и AVERT), количество наблюдаемых больных было явно недостаточно для решения вопроса о сердечно-сосудистой и общей смертности.

Таким образом, согласно ретроспективному анализу классических рандомизированных исследований с использованием статинов (CARE, LIPID, 4S), а также и проспективных трайлов (POST-CABG и AVERT) по агрессивному снижению холестерина, снижение степени риска хоть и статистически связано с уровнем ХС-ЛНП, однако эта ассоциация, по-видимому, имеет не линейный, а логарифимический (экспоненциальный) характер. Эта статистическая зависимость уже упоминалась раньше в отношении исходного уровня ХС-ЛНП и частоты ССС в эпидемиологических исследованиях. Судя по всему, пациенты с исходно более высокими уровнями ХС нуждаются в более интенсивном его снижении, что дает дополнительные шансы на регрессию атеросклероза в коронарных сосудах по данным ангиографии (FHRS и другие ангиографические исследования) [17-19], однако этот подход не дает дополнительного выигрыша по снижению частоты сердечно-сосудистых событий. Соответственно, стратегия по вторичной профилактике ИБС, основанная на достижении целевых уровней ХС-ЛНП, более обоснована с позиций доказательной медицины, чем подход "чем больше, тем лучше". По крайней мере, концепция целевых уровней больше подходит для лиц с нормальным или умеренным уровнем холестерина, то есть, для подавляющего большинства больных ИБС.

Клиническое значение низкого и сниженного ХС плазмы

В настоящее время доминирует точка зрения, что биосинтез холестерина (ХС) у человека регулируется количеством экзогенного (пищевого) холестерина, доставляемым ремнантами (отстатками) хиломикрон в гепатоциты. При снижении уровня внутриклеточного ХС происходит экспрессия (up-regulation) ЛНП рецепторов в печени (иначе называемых В/Е рецепторами), что по механизму обратной связи приводит к повышенной мобилизации внутрисосудистого ХС в гепатоциты. Если уровень внутриклеточного ХС выше метаболических потребностей клетки, количество функционирующих ЛНП рецептров сокращается (down-regulation) [32]. В 1993 году в исследованиях на здоровых добровольцах нами было показано, что снижение ХС-ЛНП процедурами ЛНП-афереза до уровня менее 1 ммоль/л (уровень общего ХС< 2.6 ммоль) приводит к удвоению биосинтеза ХС в печени, определяемого по концентрациям мевалоновой кислоты и латостерола [33]. Если снизить уровни холестерина ЛНП плазмы на процедурах плазмафереза до 1,5 ммоль/л ( общий холестерин плазмы 3,0 ммоль/л), то компенсаторного увеличения биосинтеза холестерина не происходит. Таким образом, можно предположить, что уровень ХС-ЛНП плазмы является интегральной частью регулирования пула стеролов в организме и модулятором активности гена ГМК-Ко-А редуктазы. Очевидно, существует гипотетический датчик в печени, который "включает" биосинтез ХС при слишком низком уровне ХС -ЛНП в плазме крови ( около 1 ммоль/л).

Следует отметить, что в реальной клинической практике таких низких значений уровня ХС-ЛНП практически не встречается, даже с использованием регулярных процедур ЛНП афереза или плазмафереза в сочетании с максимальной комбинированной гиполипидемической терапией. Существуют биологические пределы снижения уровня у ХС-ЛНП у человека. В частности, при использовании сверхвысоких доз аторвастатина у больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринаией ( 160 мг в сутки, что соответсвует 320 мг симвастатина иили 640 мг права- и ловастатина) было установлено, что угнетение биосинтеза мевалоновой кислоты прекращается при дозе аторвастатина 80 мг в сутки [34]. Мета-анализ, проведенный на основе клинических исследований статинов с включением большого количества пациентов (больше 30000), получавших статины долгое время, не выявил каких-либо неблагоприятных побочных эффектов, включая повышение агрессивности, количества самоубийств , суицидов и новообразований [35]. Одними из самых безопасных являются статины , полученными в результате ферментации грибков - ловастатин (Мевакор), симвастатин (Зокор), правастатин (Липостат).

Существует так называемая J или U зависимость между уровнем общего холестерина плазмы и общей смертностью, главным образом за счет увеличения числа новообразований [36-38]. В научной литературе существует несколько точек зрения, комментирующих эту взаимосвязь. Во-первых, низкий уровень холестерина плазмы ассоциируется с несколькими заболеваниями неатеросклеротической этиологии, при которых на доклинической стадии заболевания уровень ХС снижен. Во-вторых, возможно не учитываются те дополнительные факторы, при которых снижение уровня общего ХС может носить вторичный характер, например пожилой возраст [36, 39]. Ко вторичному снижению уровня общего холестерина могут приводить также гемморагический инсульт, болезни печени, хронические обструктивные болезни легких, злокачественные образования пищевода, толстой кишки, печени, системы кроветворения [36]. В частности, согласно данным исследования Honolulu Heart Programm (наблюдение в течение 16 лет) , средний уровень общего ХС снижается при геморрагическом инсульте на 3% раке легких - на 3,4%, раке пищевода - на 22,3%. [40]. Вполне очевидно, что в тех ситуациях, когда у больного ИБС на фоне терапии статинами выявляется рак любой этиологии, возникает ложная причинно-следственная ассоциация "снижение ХС связано с раком". На самом деле, раковые опухоли, являясь метаболически очень активными, нуждаются в большом количестве холестерина для постройки новых клеток, что приводит к вторичному снижению ХС в плазме крови. Низкий холестерин плазмы на фоне метаболического заболевания и снижение ХС в плане вторичной профилактики ИБС - совершенно разные вещи. Более того, в практике нашей лаборатории гемодиализа и плазмафереза мы продолжали давать симвастатин больной с семейной формой гиперхолестеринемии, после перенесенной несколько лет назад АКШ, после успешной операции мастэктомии по поводу рака молочной железы. В данном случае статины были нужны этой больной по жизненным показаниям. Таким образом, существует статистически значимая ассоциация между низким (менее 3 ммоль/л) уровнем ХС плазмы и некоторыми метаболическими заболеваниями. Это снижение носит вторичный характер вследствие основного процесса и не должно вводить в заблуждение, что снижение ХС медикаментами или диетой может привести к раку или другим неблагоприятным последствиям.

Контролируемые клинические исследования статинов у больных ИБС с умеренным или нормальным уровнем общего холестерина плазмы

Помимо трайлов CARE и POST-CABG, уже упоминавшихся в статье, еще по крайней мере 4 клинических исследования со статинами проводились у больных с нормальным или слегка повышенным холестерином плазмы -REGRESS, LCAS, HARP и LIPS [40-44], таблица 2. В этих исследованиях, продолжавшихся сравнительно короткое время (2-4 года), была предпринята попытка оценить состояние атеросклероза в коронарных артериях с помощью повторной количественной ангиографии. В шведском исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) с помощью повторной количественной ангиографией была впервые показана возможность замедления прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях у больных ИБС с нормальным или умеренно повышенным уровнем общего холестерина (4-8 ммоль/л) [41]. Тем не менее, эффект правастатина на прогрессию коронарного атеросклероза не зависил от распределения исходного уровня ХС-ЛНП по четырем квартилям (p>0.38). Эти данные говорят о том, что эффект правастатина на состояние атером в коронарных артериях больше зависит от плейтропных эффектах препарата, чем от его гиполипидемических свойств. В американском проекте HARP [42], где также был использован правастатин, по данным повторной количественной ангиографии были получены отрицательные результаты у больных после двух лет лечения; хотя снижение уровня ХС-ЛНП было значительным - 38% (3,62 2,23 ммоль/л). Достоверных изменений сердечно-сосудистой смертности в исследовании HARP получено не было из-за небольшого числа наблюдений (табл 2). В другом ангиографическом исследовании "Липопротеины и коронарный атеросклероз" (LCAS) [43] с флувастатином (Лесколом ) 40 мг в сутки (2,5 года) было убедительно показано замедление прогрессирования коронарного атеросклероза на 40% по данным повторной количественной ангиографии у больных с нормальным исходным уровнем общего ХС 212 мг/дл (5,6 ммоль/л) и ХС-ЛНП 137 мг/дл (3,53 ммоль/л). Особенно важен тот факт, что применение Лескола сократило появление новых атеросклеротических поражений в коронарном русле, которые особенно опасны для развития острого коронарного синдрома и внезапной смерти. Средний уровень липидов (ммоль/л) в другом ангиографическом исследовании с флувастатином- LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) был также нормальным - общий холестерин 5,2; триглицериды - 1,8; холесетрин ЛВП - 1,0 и ХС-ЛНП- 3,4. LIPS было двойноре-слепое, рандомизированное, плацебо- контролируемое исследование. В нем участвовали 1677 пациентов, успешно перенесшие операцию транслюминальной ангиопластики, которые были рандомизированы на прием флувастатина 80 мг в сутки или плацебо на срок от 3 до 4 лет. Первичной конечной точкой в LIPS была оценка влияния длительной терапии флувастатином на появления первого МАСЕ (Большие побочные сердечные События, Major Adverse Cardiac Events). По результатам LIPS, через 4 года наблюдения, время до появления первого Большого побочного события (Major Acute Coronary Event, МАСЕ ) было достоверно дольше в группе Флувастатина по сравнению с плацебо ( р=0,0127); снижение риска составило 22%. Кривая дожития Каплана-Меера начала расходится только после 1 года лечения флувастатином 80 мг в сутки ; это расхождение достигло своего максимума к 4 году исследования. В течение 4 лет наблюдения, в группе, принимавшей Лескол, было зарегистрировано 181 первых МАСЕ (21,4%), что было достоверно ниже, чем в группе плацебо (222 пациента, 26, 7%, p=0.006). По соотношению риска (risk ratio) не было достоверных различий по коронарной и некоронарной смертности, смерти от всех причин и комбинированным конечным точкам ( сердечная смерть + инфаркт ) и (общая смертность + инфаркт). Тем не менее, в ходе статистического анализа была выявлена тенденция в меньшем количестве сердечно-сосудистых смертей у больных, принимавших флювастатин (р=0,06) , в том числе и по комбинированной конечной точке ( сердечно-сосудистая смерть+ инфаркт, р=0,052). Медиана снижения ХС-ЛНП за первые шесть недель лечения Лесколом 80 мг в сутки в LIPS составила 27%, (плацебо +11%). Этот эффект сохранялся на протяжении 4 лет исследования. Снижение уровня общего холестерина в исследовании было небольшим (-12%), триглицеридовы достоверно снизились на 14%. Более выраженное влияние оказало лечение Лесколом на уровень "хорошего" холестерина ЛПВП , за 4 года наблюдения его уровень возрос на 22%.

При сравнении двух исследований с наибольшим числом пациентов с исходно нормальными липидами CARE и LIPS (табл 2), следует отметить, что исходные значения ХС-ЛНП, клинические характеристики больных, дозы применяемых препаратов и период воздействия были примерно сопоставимы. Соответственно, в этих исследованиях очень схожи результаты по твердым конечным точкам- снижение нефатальных сердечно-сосудистых событий на 22-24%. Это снижение риска , в свою очередь, сопоставимо с результатами исследований по первичной профилактике WOSCOPS и AFCAPS/TexCAPS (см табл 1) и степени снижения риска в исследовании LIPID ( 25-26%).

Результаты Исследования Защиты Сердца у больных с нормальным уровнем холестерина

Результаты эпохального (land-mark) контролируемого рандомизированного Исследования Защиты Сердца (Heart Protection Study, HPS) впервые были доложены на научной сессии Американской Ассоциации Сердца (AHA Scientific Sessions, 2001) и опубликованы в журнале Lancet летом 2002 года [45,46], и неоднократно обсуждались автором в отечественной литературе [47-49]. HPS, пожалуй, самое важное научное событие в клинической и профилактической кардиологии за последние 2 года. Это самое большое исследование (n=20536) с применением статина (Зокор 40 мг в сутки), в котором были получены высокодостоверные результаты по снижению сердечно-сосудистой и общей смерности как в первичной, так и вторичной профилактике атеросклероза. Особый интерес представляет собой фрагмент этой большой работы , посвященной результатам применения симвастатина у больных с нормальным и сниженным уровнем холестерина. На первом скрининговом визите средний уровень общего холестерина плазмы был 5,9 ммоль/л, триглицериды - 2,1 ммоль/л , ХС-ЛВП - 1,06 ммоль/л, ХС-ЛНП - 3,4 ммоль/л [46]. Если обратиться к таблице 2, средний уровень ХС-ЛНП в исследовании HPS был очень схож с таковым у больных в ангиографическом исследовании LIPS с флувастатином. При оценке влияния лечения Зокором на частоту сердечно-сосудистых событий c учетом исходных уровней ХС-ЛНП оказалось, что снижение риска осложнений атеросклероза одинаково (примерно - 20%) у больных с уровнем ХС-ЛНП 3.0 ммоль/л (3389 чел) и 3.5 ммоль/л (4331 чел); эти результаты были высокодостоверны [46]. Эти данные, полученные в проспективном пятилетнем исследовании на более чем 3000 больных, имеют большое практическое значение для клинической практики. Согласно рекомендациям Третьей Образовательной Программы по Холестерину США (ATP NCEP III) [21], для больных ИБС рекомендован уровень ХС-ЛНП не более 2.6 мммоль/л; в HPS у 3500 больных уровень "плохого холестерина"

уже на скрининге был меньше, чем рекомендовано ATP NCEP III. Результаты HPS по больным с нормальныи или низким уровнем холестерина окончательно поставили под сомнение гипотезу гиполипидемической терапии "чем меньше, тем лучше". Снижение риска сердечно-сосудистых событий в Исследовании Защиты Сердца было зарегистрировано у всех больных, независимо от исходного уровня ХС и степени его снижения.

К настоящему времени максимальное снижение сердечно-сосудистого риска, зарегистрированное в исследовании 4S у больных ИБС с перенесенным инфарктом миокарда, составило 42% на фоне приема зокора 20-40 мг в сутки. Если учесть, что при этом уровни и исходного и достигнутого ХС-ЛНП были достаточно высокими - 4,86 и 3,15 ммоль/л соответсвенно, остаются большие резервы для дальнейшего снижения риска, применяя статины либо в средних дозировках (например Зокор 40 мг /сут), либо комбинируя начальные дозы ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы с принципиально новым классом препаратов - ингибитров абсорбции ХС в кишечнике (эзетемиб) [50]. Другие, более важные выводы HPS в отношении тактики лечения больных с нормальным или несколько сниженным уровнем ХС плазмы - большое количество больных ИБС как в европейских странах, так и на североамериканском континенте фактически остаются без лечения статинами из-за несколько завышенных целевых уровней ХС-ЛНП в 3,0 ммоль и 2.6 ммоль/л [20, 21]. Вполне вероятно, в самое ближайшее время официальные реккомендации для лечения больных ИБС как в Европе, так и в США будут пересмотрены с точки зрения более агрессивного снижения ХС-ЛНП. Не исключено, что будет установлен новый целевой уровень ХС-ЛНП для больных ИБС - 1,7-2.0 ммоль/л. Не секрет, что существующие Евпропейские рекоммендации 1998 года [20], основываются на выводах исследования CARE , где был установлен порог для снижения ХС-ЛНП в 3,2 ммоль/л. Если попытаться проанализировать относительную степень снижения риска у больных ИБС в завершенных контрролируемых исследованиях со статинами, появляется много совпадений. Во многих исследованиях со статинами (CARE, LIPID, LIPS, HPS) с невысоким исходным уровнем ХС-ЛНП 3,4-3,8 ммоль/л, шансы на относительное снижение риска осложнений атеросклероза колеблются в очень узком диапазоне и составляют 24-25%. Данные самого большого исследования HPS очень точно попадают в этот узкий диапазон: любые большие сердечно-сосудистые события в этом исследовании были снижены именно на 24% в довольно узком доверительном интервале 19-28%; степень достоверности была очень высокой (p<0.0001).

Выводы

C позиций доказательной медицины, к настоящему времени накоплена достаточная критическая масса данных, которые свидетельствуют о пользе применения статинов у больных ИБС безотносительно исходного уровня ХС и степени его снижения. Механизмы этих эффектов сложны и , вероятно, более тесно связаны с плейотропными эффектами статинов, нежели с прямым угнетением биосинтеза холестерина. Вероятно, существует гипотетическая нижняя граница общего уровня холестерина (около 3 ммоль/л);при снижении уровня ХС ниже этого порога включается "датчик", регулирующий обмен стеролов и возрастает биосинтез холестерина в печени. Однако в настоящее время неизвестно, приводит ли это повышение биосинтеза к негативным клиническим последствиям или нет. Контролируемые исследования последних лет свидетельствуют, что снижение уровня ХС-ЛНП примерно на 1 ммоль/л способствует замедлению прогрессиования атеросклероза в коронарных артериях (ангиографические исследования) и существенно улучшает прогноз как по сердечно-сосудистой, так и по общей смертности. Существующие целевые нормы по ХС-ЛНП [20,21] , очевидно, устарели и оставляют "за бортом" огромное количество пациентов с ИБС без лечения ингибиторами ГМГ-Ко-А редуктазы, препаратами "стратегического назначения". Очевидно, назрела необходимость пересмотра существующих международных рекомендаций по лечению больных с различными проявлениями атеросклероза безотносительно исходных значений липидов и более широкого применения статинов в рутинной клинической практике.

Таблица 1. Эффект терапии статинами на ИБС по данным клинических контролируемых клинических исследований.(Jacobson T.A, 2000 [22], в модификации).

Таблица 2. Клинические исследования статинов у больным с нормальным или умеренно повышеннымм уровнем ХС-ЛНП.

Список литературы

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.
2. Shepherd J, Cobbe SM, Isles CG, Lorimer AR, Macfariane PW, Mckillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307.
3. Sacks FN, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001-1009.
4. The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998;339:1349-1357.
5. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beer PA et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-1622.
6. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen E et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630.
7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to Pravastatin vs Usual Care. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288 (23):2898-3007.
8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
9. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research.1992;33:1569-1582.
10. de Sauvage Nolting PR, Buirma RJ, Hutten BA, kastelain JJ; Dutch ExPRESS Investifator Group.Two year efficacy and safety of simvastatin 80 mg in familial hypercholesterolaemia (the Examination of Probands and Relatives in Statin Studies with Familial hypercholesterolaemia [ExPRESS FH]. Am. J. Card. 2002 ; Jul 115;90(2):181-4.
11. Wierzbicki AS, Lumb PJ, Chick G, Crook MA. Comparison of therapy with simvastatin 80 mg and atorvastatin 80 mg in patients with familial hypercholesterolaemia. International Journal of Clinical Practice. 1999; 53(8): 609-611.
12. Smilde TJ, Wissen Sv, Wollerheim H, Trip MD, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid-lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective , randomised, double-blinde trial. Lancet 2001;357:577-881.
13. Сусеков АВ, Соловьева ЕЮ, Кухарчук ВВ. Симвастатин и аторвастатин 80 мг в сутки при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией. Клиническая фармакология и терапия. 2002;11(3):12-15.
14. Tobert JA. Efficacy and long-term adverse effect pattern of lovastatin. Am. J. Cardiol. 1988;62:28J-34J.
15. Сусеков А В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив, 2001;4:76-80.
16. Thompson GR. Angiographic trials of lipid-lowering therapy: end of an era? Br. Heart J. 1995:74:343-347.
17. Thompson GR, Holyer J, Waters DD. Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease.Curr. Opinion Lipidol. 1995, 6:386-388.
18. Thompson GR. What targets should lipid-modulating therapy achieve to optimise the prevention of coronary heart disease? Atherosclerosis 1997, 131:1-5.
19. Thompson GR, Maher VGM, Matthews S et al. Familial Hypercholesterolaemial Regression Study: a randomized trial of low-density lipoprotein apheresis. Lancet 1995 345:811-16.
20. Wood D., Backer GD, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyorala K, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice:Recommendation of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Atherosclerosis 1998.140: 199-270.
21. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19): 2486-2497.
22. Jacobson T.A. "The lower the better" in hypercholesterolemia therapy: a reliable clinical guideline? Ann. Intern Med. 2000;133:549-554.
23. Kannel WB, Castelli WP, Gordon T, McNamara PM. Serum cholesterol, lipoproteins, and the risk of coronary heart disease. The Framingham Study.Ann Intern Med. 1971;74:1-12.
24. Assmann G, Shulter H. Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease. (the PROCAM experience). Prospective Cardiovascular Munster Study. Am. J. Cardiol, 1992;;70: 733-7.
25. Stamler J, Wenworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuouse and graded? Findings in 356,222 primary screeners of the Multiply Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;256:2823-8.
26. Kannel WB. Range of serum cholesterol values in the population developing coronary heart disease. Am. J. Cardiol.1995; 76( 9 Suppl. ):69C-77C.
27. Saks FM, Moyer LA, Davis BR, Cole TG, Rouleau JL et al.Relationship between plasma LDL concentrations during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events trial. Circulation 1998;97:1446-52.
28. Pedersen NR. Aggressive lipid-lowering therapy: a clinical imperative. Eur Heart J. 1988:19(Suppl. M):M15-21.
29. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenouse-vein coronary-artery bypass grafts. The Post Coronary Artery Bypass Graft Investigartors. N. Engl. J. Med. 1997;336:153-62.
30. Knatterud GL, Rosenberg Y, Campeau L, Geller NL, Hunninghake DB, Forman SA et al. Long-term effects on clinical outcomes of aggressive lowering pf low density lipoprotein cholesterol levels and low anticoagulation in the Post Coronary Artery Bypass Graft Trial. Circulation 2000; 102:157- 65.
31. Pitt B, Waters D, Brown WV, van Boven AJ , Swartz L, Title LM et al. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. Atorvastatin versus Revascularization Treatment Investigators. N. Engl. J. Med. 1999; 341:70-76.
32. Dietschy JM, Turley SD, Spady DK. Role of liver in the maintenance of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in different animal species, including humans. J. Lipid Research 1993.34:1637-59.
33. Pfohl M, Naoumova R, Neuwirth C, Sussekov A, Smykowski J, Rendell NB, Taylor GW, Seif FJ, Thompson GR. Upregulation of cholesterol synthesis after acute reduction of low density lipoprotein by apheresis in normocholes terolaemic subjects: evidence for a threshold effect. Atherosclerosis 1997.135:257-262.
34. Raal F.J., Pappu AS, Illingworth DR, Pilcher GJ, Marais AD, Firth JC, Kotze MJ, Heinonen TM, Black DM. Inhibition of cholesterol synthesis by atorvastatin in homozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2000;150(2):421- 428.
35. LaRosa JC, He JH, Vupputuri S. Effect of Statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999.282:2340-2346.
36. Iribarren C, Reed DW, Chen R et al. Low serum cholesrterol and mortality. Which is the cause and which is the effect? Circulation 1995; 92:2396-2403.
37. Sorlie PD, Feinleib M. The serum cholesterol-cancer relationship: an analysis of time-trends in the Framingham Study. J. Natl. Cancer Inst 1982;69:989-996.
38. Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J.Serum cholesterol levels and cancer mortality in 361,622 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA 1987;257:943-948.
39. Manolio TA, Ettinger WH, Tracy RP, Kuller LH et al. Epidemiology of low cholesterol in older adults: the Cardiovascular Health Study. Circulation 1993;87:728-737.
40. Frank JW, Reed DM, Grove JS, Benfante R. Will lowering population levels of serum cholesterol affect a total mortality? Expectation of the Honolulu Heart Programm.J. Clin. Epidemiology 1992; 45:333-346.
41. Groot E, Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ et al. Effects of lipid-lowering by pravasatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderate elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995:91:2528-400.
42. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, Rosner B et al. for the Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP) Group. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentration in normocholesteroleamic patients. Lancet 1994;344:1182-1186.
43. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ, Jones PH, West MS, Gould KL, Gotto AM. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study ([LCAS]). Am.J.Cardiol. 1997; 80:278-286.
44. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287(24):3259-61.
45. R.Collins. Heart Protection Study-Main results. Late-breaking clinical trails. American Heart Association. Scientific Sessions 2001. 13 November 2001. Anahaim.California. November 11-14.
46. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
47. Сусеков АВ, Зубарева МЮ, Кухарчук ВВ. Heart Protection Study.- исследование защиты сердца (по материалам симпозиума). Клин фармакология и терапия. 2002, 1; 71-74.
48. Сусеков А.В. Исследование Защиты Сердца -новые стандарты в лечении атеросклероза. Атмосфера Кардиология. 2002; 2(3):14-16.
49. Сусеков А.В. Практические аспекты "Исследования Защиты Сердца". Терапевтический архив 2003, в печати.
50. Сусеков А В. Гиперлипидемия - современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции. Русский медицинский журнал. 2003, 11(5):267-270.

Сусеков А.В.

1.6.2008