Оригинальный препарат или дженерик?

Марцевич Сергей Юрьевич

Профессор, доктор медицинских наук.
Руководитель отдела профилактической фармакологии Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Профессор кафедры доказательной медицины ФДПОП ММА им М.И. Сеченова.
Председатель секции рациональной фармакотерапии ВНОК.
С.Ю. Марцевич член-корреспондент Российской академии естественных наук, автор 3 книг и более 200статей по актуальным вопросам современной кардиологии.
Признанный специалист в области международных клинических исследований.
Основное научное направление и приоритеты научных исследований последних лет: Клиническая фармакология антиангинальных препаратов, антигипертензивных, гиполипидемических препаратов и лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности.

Проблему выбора лекарственного препарата осложняет также и то, что одни и те же препараты обычно выпускаются под разными коммерческими названиями. В этой связи необходимо напомнить, что существует понятие "оригинального препарата" и препарата - "дженерика". Под первым понимают лекарство, произведенное фирмой-разработчиком по собственной технологии, защищенное патентом. По истечении срока патента другие фирмы имеют право воспроизводить это лекарство, именно такие копии препаратов называются дженериками. Главное и единственное преимущество дженериков по сравнению с оригинальными препаратами - их более низкая стоимость (иногда различия в стоимости между оригинальными препаратом и дженериком достигают 10 и более раз).

Следует упомянуть о том, что все крупные исследования, оценивающие влияние препарата на прогноз жизни и заболевания, в огромном большинстве используют только оригинальные лекарственные препараты. Поэтому крайне важен вопрос, насколько полно дженерики копируют оригинальные лекарства и соответственно насколько данные об эффективности и безопасности лекарства, полученные в отношении оригинальных препаратов, могут быть перенесены на дженерики.

Количество препаратов-дженериков на отечественном фармацевтическом рынке стремительно растет. Так, например, на сегодняшний день в РФ зарегистрировано около 60 дженериков эналаприла, более 25 дженериков амлодипина, более 15 дженериков индапамида. Существует ли уверенность в том, что все эти дженерики полностью копируют свойства оригинальный препаратов и что их применение будет столь же эффективным и безопасным, как это было продемонстрировано в крупных рандомизированных исследованиях с оригинальными препаратами?

В идеале дженерик должен иметь "доказанную терапевтическую взаимозаменяемость" с оригинальным препаратом, однако далеко не всегда данные о такой взаимозаменяемости существуют. Обязательным при регистрации дженерика является лишь проведение сравнительного изучения фармацевтической эквивалентности (тесты на растворимость "in vitro") оригинального препарата и дженерика, а также изучение их биоэквивалентности. О последней судят по результатам проведение сравнительных фармакокинетических исследований на здоровых добровольцах. Считается, что 90% значений максимальной концентрации (Cmax) и так называемой площади под кривой (AUC) препарата-дженерика не должны выходить за пределы 80-125% от таких же показателей для оригинального препарата, если это условие соблюдается, то делается вывод о биоэквивалентности дженерика и оригинального препарата. Однако даже при строгом соблюдении этих условий существует вероятность даже фармакокинетической неэквивалентности оригинального препарата и дженерика: если биодоступность смещена к минимально допустимому значению (80%), то потери в содержании препарата в крови больных (а соответственно и в эффективности!) могут составлять около 20 - 30%.

Однако даже эти данные редко становятся доступными практическим врачам, они не представлены в существующих справочниках. Можно назвать лишь единичные примеры, когда фирма-производитель того или иного дженерика при проведении рекламной кампании приводит данные о сравнительной фармакокинетике дженерика и оригинального лекарственного препарата (понятно, что это делается лишь тогда, когда результаты удовлетворяют производителя). Очень редкие научные публикации, касающиеся результатов изучения биоэквивалентности оригинального препарата и дженерика, иногда заставляют задуматься о целесообразности использования конкретного дженерика в клинике. Так, при сравнении фармакокинетики двух препаратов лозартана - оригинального и одного из дженеников - был выявлен различный ход кривых концентрации двух препаратов, однако достоверных различий в параметрах фармакокинетики зарегистрировано не было. Повторно проведенное исследование с этим же препаратами подтвердило ощутимое различие в их фармакокинетических профилях, это говорит о том, что различия, зарегистрированные в первом исследовании, не были случайными и безусловно свидетельствует о том, что между двумя препаратами существует различие (несмотря на формально установленную биоэквивалентность).

Знание данных изучения биоэквивалентности безусловно очень важно для клинициста, однако возникает вопрос, всегда ли биоэквивалентность (во всяком случае в том виде, в котором это исследование проводится в настоящее время) дженерика и оригинального препарата гарантирует и их клиническую эквивалентность. Ответ на этот вопрос может быть только отрицательным. Это объясняется разными причинами. Во-первых, изучение биоэквивалентности проводится на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может значительно отличаться от таковой у больных людей (в том числе с наличием тех или иных нарушений функции печени и почек). Во-вторых, далеко не всегда наблюдается полное соответствие между эффектом препарата и его концентрацией в крови. В-третьих, при разовом назначении препарата здоровым добровольцам невозможно зафиксировать весь спектр побочных эффектов, которые могут отличаться у дженерика и оригинального препарата.

Примеров же того, когда проводятся строго спланированные сравнительные клинические испытания оригинального препарата и препарата-дженерика и вовсе единичны (а именно такие испытания могут дать практическим врачам реальную информацию о клинической взаимозаменяемости оригинального препарата и дженерика). Безусловно, речь не может идти об изучении действия дженерика на так называемые "первичные конечные точки", поскольку такие исследования противоречили бы этическим нормам. Однако сравнение действия оригинального препарата и дженерика на так называемые суррогатные точки (под которыми у больных АГ понимается в первую очередь уровень АД) не только возможно, но и представляется крайне желательным.

Такие исследования должны проводится в соответствии со всеми правилами GCP (качественной клинической практики), они должны быть строго рандомизированными и проводиться на достаточном количестве репрезентативных больных.

Знакомство с данными немногочисленных исследований по сравнению клинической эффективности оригинальных препаратов и дженериков показывает, что в их действии могут наблюдаться весьма существенные отличия. Так, С.В.Недогода и соавт., сравнивая гипотензивный эффект различных дженериков эналаприла с помощью суточного мониторирования АД, показали, что эффективные дозы некоторых из них могут быть выше эффективных доз оригинального препарата почти в 3 раза [9]. Нами было проведено сравнительное рандомизированное изучение эффективности и переносимости двух препаратов эналаприла - оригинального ренитека и дженерика энама [10]. Это исследование продемонстрировало, что энам вызывал достоверное снижение систолического и диастолического АД у больных мягкой и умеренной АГ, однако доза этого препарата, необходимая для достижения целевых цифр АД, оказалась в 1,5 раза большей, чем доза оригинального препарата. Различий в частоте побочных эффектов оригинального препарата и дженерика в этом исследовании выявлено не было.

Заключение

Выбор лекарственного препарата врачом должен в первую очередь основываться на данных доказательной медицины. Это касается выбора препарата внутри класса, выбора лекарственной формы и особенно выбора между оригинальным препаратом и дженериком (или между двумя дженериками). С нашей точки зрения, клинические испытания дженериков (пусть на ограниченном количестве больных, но использующие строгие протоколы с обязательной рандомизацией) должны стать обязательным условием рекомендации для их широкого применения в тех случаях, когда идет речь об улучшении прогноза жизни больных. Еще одним необходимым условием является полная открытость данных, полученных в таких исследованиях.

Марцевич С.Ю.

18.6.2008