Ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя

Сусеков Андрей Владимирович

д.м.н., старший научный сотрудник ФГУ РКНПК Минсоцразвития
Консультант-Липидолог
член Европейского Общества Атеросклероза
член Международного Экспертного Совета
Института Метаболиченского Синдрома

Сфера клинических и научных интересов связана с разработкой оптимальных подходов к диагностике и лечению атерогенных дислипидемий. В 1992 году защитил кандидатскую диссертацию на тему "Методические аспекты Лп(а) афереза ". В 1993-94 году стажировался в Королевской Аспирантской Школе Университета г. Лондона, где занимался научной и клинической работой. По итогам этой стажировки получил специальность "Консультант-Липидолог".

Член Британской Ассоциации Дислипидемий (сейчас HEART UK) с 1993 года, Европейского Общества Атеросклероза с 1994 года. По возвращению в 1994 г Москву продолжил работу в РКНПК Минсоцразвития г Москвы. В 2002 году проходил стажировку в Университете г. Перта (Западная Австралия), где занимался изучением метаболизма липопротеинов и кинетическим моделированием обмена липопротеинов с помощью стабильных изотопов, а так же консультировал больных с различными нарушениями липидного обмена. В 2007 закончил трехуровневую международную школу для кардиологов AZTECC (AstraZenecа Training for Cardiovascular Clinicians).

Активно занимается клинической консультационной работой, связанной с диагностикой и лечением трудных случаев первичных и вторичных нарушений липидного обмена, в том числе и у детей.

А.В. Сусеков - автор более 140 научных работ по проблемам медикаментозного лечения атеросклероза, многие из которых опубликованы за рубежом. А.В. Сусеков читает много лекций и научных докладов по вопросам диагностики и лечения атеросклероза в РФ, странах СНГ, а также в Великобритании, США, Германии, Австралии, Японии, Китае и др. А.В. Сусеков принимает активное участие в разработке и реализации федеральных образовательных программ по атеросклерозу под эгидой ВНОК, является федеральным и международным экспертом в области диагностики и коррекции дислипидемий и медикаментозного лечения атеросклероза.

Исторические аспекты открытия статинов

Связь повышенного холестерина (ХС) плазмы крови с коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад, однако долгое время лечение гиперхолестеринемии было ограничено в основном немедикаментозными методами. Первые попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии были предприняты с начала 1950 годов, когда О.Поллак применил растительные стеролы для снижения уровня ХС у человека [1]. Позднее в качестве средств, снижающих уровень ХС, использовали никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин, трипаранол и эстрогены. Ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы (статины) были открыты японскими учеными А.Эндо и М. Курода в начале 70-х годов [2]. Основная гипотеза, которая лежала в основе открытия этих препаратов была следующая: "Определенные микроорганизмы продуцируют ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы для защиты от других микробов". В 1971-73 годах в научной группе А.Эндо было протестировано более 6000 микробных штаммов, и в результате этого титанического труда были получены первые субстанции, ингибирующие биосинтез ХС у человека: цитринин (citrinin) из грибка Pythium ultimum и мевастатин (mevastatin) из грибка Penicillum citrinum [3]. Независимо от разработок японских ученых, американский исследователь A. Brown в 1976 году выделил компактин из грибка Penicillinum brevicompactum [4]. В 1978 году сотрудники американской компании Merck Sharp & Dohme из грибка Aspergillis terreus выделили субстрат для препарата ловастатин (мевакор); годом позже японские ученые из компании SANKIO Co Ltd получили мевинолин, субстрат для производства правастатина. До внедрения в клиническую практику, мевинолин был подробно изучен на собаках в довольно высоких дозах - до 200 мг на кг веса тела [2]. Первый клинический опыт применения статинов датируется 1976 годом, когда японский ученый А.Ямомото назначил мевастатин 500 мг/в день для лечения 17-летней девушки c ИБС и гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемией. В течение 1 месяца у этой пациентки было достигнуто снижение уровня общего ХС на 20%, однако это сопровождаось повышением активности трансаминаз печени и симптомами мышечной слабости. Доза мевастатина была уменьшена до 200 мг/сут, через 6 месяцев лечения эта пациентка впервые почувствовала улучшение в течении стенокардии [5]. Позднее А. Ямомото успешно применил мевастатин при лечении больных с гетерозиготной формой наследственной (семейной) гиперхолестеринемией в суточных дозах 50-150 мг, что позволяло достичь снижения уровня ХС на 20-25%. С начала 1980 -х годов начались широкомасштабные клинические исследования статинов в липидных клиниках США. В этой обзорной статье обсуждаются вопросы эффективности, безопасности статинов спустя 30 лет после их открытия и начала их применения в клинической практике.

Классификация, механизм действия и эффект статинов на липиды крови

Классификация ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы основана как их на различиях в химической структуре, гидрофильности/липофильности, так и по времени начала использования в клинике. К статинам, полученным путем ферментации грибков ("естественные статины") относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин. Полностью синтетические статины - флувастатин, аторвастатин, росувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, поэтому эти статины считаются про-лекарствами (pro-drugs). Правастатин, флувастатин, аторвастатин, росувастатин и питавастатин поступают в организм в активной форме.

Таблица 1. Ингибиторы ГМК-Ко-А редуктазы (адаптировано с изменениями) [6].

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-Ко-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-Ко-А-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛНП рецепторов, и, соответственно, ускорение катаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП).

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего ХС за счет ХС-ЛНП. В зависимости от дозы, статины снижают уровень этого липопротеина до 55 % (росувастатин 40 мг в сутки) (табл 2). Действие статинов по снижению уровня ХС-ЛНП является доза-зависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6% ("правило шести", Roberts WC, 1997) [7]. Среди российских врачей распостранена точка зрения, что статины, помимо снижения уровня ХС-ЛНП, эффективно снижают уровень триглицеридов. Это не совсем верно. По данным рандомизированных клинических исследований, статины могут снижать уровень Тг в среднм на 20-30%, взависимости от их исходного уровня [8]. Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень триглицеридов вторично и апосредовано через их основные эффекты по снижению уровня ХС-ЛНП. Умеренное снижение уровня Тг при лечении статинами, по-видимому, связано с экпрессией ремнантых (апо Е) рецептров на поверхности гепатоцитов, участвующих в катабоизме липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП), в составе которых примерно 30% триглицеридов. Более сильные статины (аторвастатин и розувастатин) в большей степени снижают Тг, чем ловастатин, правастатин и симвастатин, однако и в этих случаях снижение Тг не носит доза-зависимый характер. Механизмы влияния статинов на уровень ХС-ЛВП весьма сложны и противоречивы. По данным контролируемых исследований, флувастатин повышает уровень ХС-ЛВП до 20%, ловастатин и правастатин до 10%, симвастатин - до 14%, аторвастатин может даже снижать уровень ХС-ЛВП. Существует точка зрения, что статины, которые менее эффективны в снижении уровня ХС-ЛНП, (например, флювастатин) оказывают более выраженное влияние на концентрацию ХС-ЛВП, чем "сильные" статины [10]. В соответствии с этой гипотезой, аторвастатин повышает уровень ХС-ЛВП в малых дозах, но снижает концентрацию этих липопротеинов в больших дозах [11,12] В небольшом исследовании с использованием стабильных изотопов, правастатин приводил к возрастанию и продукции и катаболизма апо А-I, основного апобелка для ЛВП [18]. Вполне возможно, что повышение уровня ХС-ЛВП вторично, ввиду снижения пула ХС-ЛНП.Поскольку ген Апо А-I не содержит элемент, регулирующий обмен стеролов, статины, возможно, не влияют напрямую на регуляцию синтеза этого апобелка [10]. ]. По последним данным, гиперкатаболический эффект статинов на метаболизм ХС-ЛВП может быть апосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджер-рецептора SR-BI (Scavendger Receptor class B type I ) и трансмембранного белка ABC-1 (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I).

Таблица 2. Сравнительная эффективность статинов в снижении уровня ХС-ЛНП [4].

Основные плейотропные эффекты статинов

Статины помимо основных эффектов на липиды крови обладают различными плейотропными (нелипидными) эффектами. К ним их относят влияние на дисфункцию эндотелия, сосудистую стенку, влияние на состояние атеромы, улучшение гемореологических свойствкрови, антиоксидантные, антипролиферативные свойства и многие другие положительные эффекты. В последнее время обсуждается влияние статинов на количество vasa-vasorum в сосудистой стенке и в области атеромы (V. Fuster, 2005). Дисфункция эндотелия -доклинический признак раннего атеросклероза. Неинвазивное определение дисфункции эндотелия имеет большое значение в диагностике и мониторированию ранних атеросклеротического изменений эндотелия сосудов [14]. В литературе есть указания, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней [15]. В отечественной литературе также есть указания, о положительном эффекте аторвастатина и флувастатина на функцию эндотелия у больных с семейной гиперхолестеринемией и ИБС [16,17]. В мировой научной литературе достаточно много сообщений о плейотропных эффектах флювастатина [18-22].При назначении флювастатина 40 мг в сутки способность ЛНП к окислению снижается от 70 до 77% при назначении флувастатина 40 мг в сутки на 12 недель [19]. Этот эффект, как полагают, связан с тем, что флувастатин имеет способность связываться с фосфолипидами в составе липопротеинов низкой плотности (ЛНП). По свидетельству других авторов [20], лечение флювастатином в этой же дозе (40 мг в сутки) в течение 24 недель у больных с гиперхолестеринемией снижает способность ЛНП к окислению на 37%. По мнению авторов исследования LCAS (Липопротеины и коронарный атеросклероз) [22], положительный эффект флювастатина на коронарный атеросклероз был связан в основном с плейотропными эффектами, поскольку снижение уровня ХС-ЛНП в этом исследовании было умеренным (-22%).В последнее время активно обсуждается эффект статинов на "мягкие" факторы риска атеросклероза- на уровниь С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена. С-реактивный белок (СРБ) - белок острой фазы, который образуется в печени; повышение активности которого отражает интегральный ответ организма в целом на воспаление [23]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи между воспалительным маркером СРБ и риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных как высокого риска осложнений атеросклероза, так и с документированной ишемической болезнью сердца [24-26]. Несколько плацебо-контролируемых исследований исследований было посвящено изучению эффекта статинов на активность С-реактивного белка [24,37-31]. В тринадцати исследованиях сравнивали статины с плацебо. В целом по всем препаратам, снижение активности СРБ было больше у больных, получающих статины, чем в группах больных, получавших плацебо. Процент снижения СРБ в этих исследованиях колебался от 13% до 50%, среднее абсолютное снижение составило 1 мг/ дл, медиана снижения по всем опубликованным исследованиям - 0,5 мг/дл. Максимальное исходное значение СРБ в этих исследованиях было 3,10 мг/дл. В работах с симвастатином в начальной дозе (20 мг в сутки) отмечено умеренное, но высокодостоверное снижение ровня СРБ на 16% [32], в то время как этот препарат в дозе 40 и 80 мг в сутки снижал уровень СРБ примерно на 40 %. Пять исследований напрямую сравнивали эффекты статинов на уровень СРБ [33-37]. В двух из них не отмечено разницы между аторвастатином, правастатином и симвастатином по снижению уровня СРБ [33, 34]. В трех других сравнивали высокие дозы аторвастатина с относительно небольшими дозами симвастатина и правастатина [35-37]. Согласно этим данным, какого-то либо преимущества аторвастатина перед "природными" статинами найдено не было. Следует оговориться, что по дизайну все эти исследования не были плацебо-контролируемыми. По результатам завершенных исследований, статины практически не оказывают никакого влияние на уровень фибриногена (снижение на 2-10%) [38].

Статины в регрессионных исследованиях по снижению холестерина

Значительный научный и практический вклад в формировании концепции вторичной профилактики атеросклероза с использованием статинов послужили так называемые регрессионные исследования. В них в качестве контроля за состоянием коронарного русла служила количественная коронарная ангиография, которая проводилась исходно и спустя 2-4 года после начала терапии статинами.

Впервые количественная ангиография для оценки эффекта гиполипидемической терапии была применена в исследовании FATS [39]. В этой работе пациенты с документированным коронарным атеросклерозом получали лечение колестиполом 30 мг в комбинации с ловастатином 40 мг/сут в течение 2-х лет. По данным количественной ангиографии, в группе комбинированной терапии было достигнуто максимальное снижение холестерина ЛНП (- 46%), что сопровождалось регрессией коронарного атеросклероза у 32% больных. В нескольких других регрессионных исследованиях использование статинов в качестве монотерапии позволило снижать уровень ХС-ЛНП не менее чем на 30%, что приводило к стабилизации/регресии коронарного атеросклероза [40-45], табл 3.По мнению автора, опыт классических регрессионных исследований с использованием статинов в качестве монотерапии сегодня звучит очень современно. Это связано с тем, что в Российской Федерации в основном используются начальные дозы статинов, которые снижают уровень ХС-ЛНП не более чем на треть, как и в большинстве регрессионных исследований. Как правило, регресионные исследования 80-90 х годов продолжались не более двух лет, включали относительно небольшое количетво пациентов (n=200-600).Снижение ХС сопровождалось весьма умеренными изменениями в коронарном русле: средний диаметр просвета коронарных артерий увеличивался на сотые доли миллиметра (табл 3). По результатам этих работ были деланы важные практические выводы в отношении шансов на прогрессию/регрессию (обратное развития) атеросклероза в коронарных артериях. По обощенным данным D. Waters [46], процент пациентов с прогрессией атеросклероза в коронарных артериях в группах активной терапии в этих исследованиях колебался от 12% (исследование STARS) до 38% (исследование CLAS). В контрольных группах процент пациентов с прогрессией атеросклероза в коронарных артерих был больше - 36%-65 % [46]. В группах агрессивой терапии гораздо больше было пациентов с обратным развитием коронарного атеросеклероза - 7-32%, против 2.4-18% в группах контроля [46]. Ретроспективный анализ результатов регрессионных исследований, позволил заключить, что шансы на клинический и "ангиографический" успех гиполипидемической терапии прямо пропорциональны проценту снижения холестерина низкой плотности (ХС-ЛНП) [45-47]. Анализ результатов регрессионных исследований (1984-1997) позволяет заключить, что монотерапия статинами в средних терапевтических дозах (20-40 мг/сут) в течение не менее 2 лет позволяет добиться стабилизации или создать предпосылки для регрессии (обратного развития) коронарного атеросклероза. Положительный опыт, полученный в исследованиях статинов в регрессионных исследованиях, в значительной мере способствовал развитию статинов как нового класса препаратов для лечения атеросклероза и проведению клинических исследований ГМГ-Ко-А редуктазы с "твердыми" конечными точками.

Таблица 3. Контролируемые ангиографические исследования с использованием статинов в качестве монотерапии (1994-1997).

Классические плацебо-контролируемые исследования со статинами по вторичной профилактике атеросклероза

Поскольку количество больных в регрессионных ислледований с статинами не превышало 600 чел, статистическая мощность этих "трайлов" не позволяла категорично ответить на вопрос о влиянии такого лечения на "твердые" конечные точки - общую и сердечно-сосудистую смертность. В конце 80-х годов были запланированы и проведены ряд широкомасштабных плацебо-контролируемых исследований со статинами. Основополагающим среди этих работ следует считать скандинавское исследование 4S [49].

4S - (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Это было самое первое длительное (5.4 года) плацебо-контролируемое исследование с использованием симвастатина (Зокор , MSD) 20-40 мг/сут, в котором участвовало 4444 человек с ИБС. В этой работе впервые изучалось влияние лечения симвастатином на сердечно-сосудистую и общую смертность. Исследуемая популяция - больные ИБС после с инфаркта миокарда в анамнезе, в возрасте 35-70 лет, с исходным уровнем общего ХС 213-309 мг/дл. Снижение уровня ХС-ЛНП за пять лет наблюдения составило 36 %, что привело к снижению общей смертности на 30% (р=0,00030). Количество больших коронарных событий снизилось на 34%, сердечно-сосудистая смертность - на 42% , необходимость в операциях ревакуляризации миокарда - на 37%. Это исследование во многом развеяло сомнения о необходимости гиполипидемической терапии у больных ИБС с целью профилактики ее осложнений и ответило на многие вопросы по безопасности такого лечения. Результаты этого эпохального исследования в значительной мере способствовали развитию препаратов статинов как класса. После 10-лет наблюдения за больными, получавшими в исследовании 4S симвастатин 20-40 мг/сут, не отмечено увеличение риска онкологических заболеваний [49].

СARE - (Cholesterol And Recurrent Events) [50]. Это также классическое исследование по вторичной профилактике ИБС у больных ИБС с инфарктом миокарда в анамнезе и нормальным (менее 6,2 ммоль/л) уровнем общего холестерина, в котором участвовало 4159 пациентов (14% женщин) в возрасте 21-75 лет. В течение 5 лет эти больные принимали правастатин 40 мг/сут (Липостат , BMS) или плацебо. Исследование CARE характеризуется следующими особенностями: 1) большинство больных были с невысоким уровнем ХС-ЛНП (3,0-4,5 ммоль/л) и Тг 4 ммоль/л; 2) в исследование включались пациенты с дисфункцией левого желудочка; 3) 83% больных принимали аспирин, 39%- антагонисты кальция и 40% - бета-блокаторы. Среднее сижение уровня ХС-ЛНП в этой работе составило 28%, что сопровождалось снижением коронарной смертности и нефатальных инфарктов на 24%, необходимости в операциях АКШ и ТЛАП - на 27% и инсультов - на 31% [50]. Основной вывод исследования CARE- какой бы то ни был исходный уровень ХС-ЛНП у больных ИБС, он будет все равно высоким и его снижение примерно на треть приводит к достоверному уменьшению количества сердечно-сосудистых событий.Эта концепция поздее нашла подтверждение в исследовании HPS.

LIPID - (Long - term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) [51]. Это одно из крупных исследований, проведенных в Австралии, в котором участвовали почти 18 тысяч мужчин и женщин с ИБС или инфарктом миокарда в анамнезе. Больные из группы активной терапии получали правастатин (Липостат , BMS) в дозе 40 мг/день в течение более 6 лет. Средние исходные показатели липидов, как и в исследовании CARE, были небольшими:общий ХС- 5,6 ммоль/л, Тг- 1,7ммоль/л, ХС-ЛНП - 3,6 ммоль/л. Уровень ХС ЛПНП у больных, принимавших правастатин, снизился на 25%. Частота смертельных исходов от ИБС в группе правастатина достоверно уменьшилась на 24%; количество нефатальных/фатальных сердечно-сосудистых событий-на 24%, необходимость в операциях реваскуляризации коронарных сосудов - на 20%.

HPS -(Heart Protection Study) - Cамое крупное исследование последнего времени, в котором участвовало 20536 [52]. Половина больных в этом исследованиии принимала симвастатин (Зокор , MSD), половина - плацебо. С учетом факториального дизайна исследования, половина больных принимала антиоксидантный коктейль (витамин Е 600 мг + витамин С 250 мг и бета-каротин 20 мг), половина - витамины-плацебо. По основным результатам HPS, прием cимвастатина в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17%, частоту любого большого сердечно-сосудистого осложнения на 24% (p< 0.0001) и общую смертность на 13% (p=0.0003), при этом не отмечено достоверного увеличения количества смертей от несосудистых причин, включая злокачественные новообразования. Среди сердечно-сосудистых причин смерти наибольшая польза от лечения Симвастатином была получена при снижении комбинированной конечной точки (риск первого нефатального инфаркта и внезапной смерти) на 27% (p<0.0001). Терапия симвастатином оказала существенный эффект на частоту фатального и нефатального инсульта независимо от этиологии (-25%) и необходимость операций реваскуляризации (-24%). Подробно результаты Исследования Защиты Сердца неоднократно обсуждались на российских симпозиумах по кардиологии и обзорны публикациях [53]. Влияние результатов HPS на мировую клиническую практику трудно переоценить. Впервые было показано, что снижение уровня ХС-ЛНП на 1 ммоль/л связано со снижением общей смертности как в первичной, так и вторичой профилактике ИБС и эта польза не зависит от пола, возраста, исходных значений липидов и степени снижения ХС-ЛНП. Впервые в проспективном исследовании было убедительно показана клиническая польза лечения симвастатином у больных с артериальной гипертонией, сахарным диабеом 2 типа, для больных с экстракоронарным атеросклерозом. Сразу после опубликования основных результатов HPS появились дискуссии о рнеобходимости пересмотра официальных рекомендаций по контролю холестерина. В частности, международнын эксперты-липидологи стали высказывать точку зрения, что статины надо назначать больным с ИБС безотносительно исходного уровня ХС-ЛНП.

REVERSAL - (REVERAL of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) - это современное регрессионное исследование c использованием метода внутрикоронарного ультразвука оказало большое влияние на формирование стратегии по снижению холестерина у больных ИБС [55-56]. В исследовании REVERSAL была поставлена цель сравнить режимы интенсивной (аторвастатин 80 мг) и умеренной (правастатин-40 мг) терапии на динамику атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвука коронарных артерий у 654 больных с коронарным атеросмклерозом. Продолжительность исследования составила 18 месяцев. Уровень ХС ЛПНП снизился до 2.85ммоль/л в группе правастатина и до 2.05 ммоль/л в группе аторвастатина (р< 0.001). С-реактивный белок был снижен на 5% в группе права- и на 36.4% в группе аторвастатина Объем бляшки достоверно уменьшился лишь в группе агрессивной терапии (аторвастатин 80 мг), в то время у больных, принимающих правастатин, его уровень даже увеличился. По мнению авторов REVERSAL, эффект интенсивной липидснижающей терапии обусловлен значительно большим снижением атерогенных липопротеидов и С-реактивного белка у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут[56].

PROVE IT-TIMI 22: (PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22). Это многоцентровое исследование было посвящено оценке гиполипидемической терапии у 4162 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [57]. В нем изучалась клиническая эффективность двух видов терапии-обычное лечение правастатином 40 мг в сутки против агрессивного снижения липидов аторвастатином 80 мг. В группе агрессивной терапии была достигнута очень низкая средняя концентрация ХС ЛПНП -1.6 ммоль/л, гораздо ниже существующих рекомендаций в 2.6 ммоль/л; в группе обычного лечения правастатином средний уровень ХС-ЛНП к концу лечения составил 2.46 ммоль/л. По основным результатам этого исследования было достигнуто снижение случаев смерти, инфарктов миокарда и обострения нестабильной стенокардии на 16%.

TNT: (Treating to New Targets) [58]. Основной целью этого исследования было сравнение эффективности, переносимость и безопасность агрессивной терапии в снижении липидов по сравнению с обычным лечением у больных со стабильной ИБС. Предполагалось, что если в группе агрессивной терапии добиться снижения уровня ХС-ЛНП ниже существующих целевых уровней в 2.6 ммоль/л, это приведет к дополнительному снижению сердечно-сосудистых осложнений. Десять тысяч один больный ИБС были рандомизированы на прием аторвастатина (Липримар , Pfizer) 80 или 10 мг в сутки, исследование продолжалось 4,9 лет. Первичной конечной точкой в этой работе было появление первого большого сердечно-сосудистого события (смерть от ИБС, реанимация после внезапной остановки сердца, фатальные или нефатальные инфаркт или инсульт). Средний уровень ХС-ЛНП, который был достигнут в группе агрессивой терапии, составил 2 ммоль/л; в группе контроля (аторвастатин 10 мг/сут) - 2,6 ммоль/л, соответственно. В группе пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут, частота повышения активности трансаминаз печени составила 1,2 %, в группе контроля - 0,2 % (p< 0.001). Снижение степени относительного риска в группе аторвастатина 80 мг/сут по количеству больших сердечно сосудистых событий было достоверным и составило 22%. Таким образом, снижение уровня ХС-ЛНП вплоть до 2.0 ммоль/л у больных ИБС связано с дальнейшим снижением сердечно-сосудистых событий, однако это сопровождается большим количеством осложнений со стороны печени [42]. Комментраии международных экспертов по поводу результатов исследования TNT были неоднозначными. Высказывалась точка зрения. (D. Marais, персональные контакты, 2005), что "выигрыш" по сердечно-сосудистым точкам с применением аторвастатина 80 мг не оправдан повышенным риском осложнений со стороны печени и высокой стоимостью лечения.

Результаты широкомасштабных клинических исследований со статинами оказали большое влияние как на формирование стратегии по вторичной профилактике атеросклероза у больных ИБС, так и на расширение рынка применения статинов во всем мире. Более поздние рандомизированные исследовния с высокими дозами аторвастатина (REVERSAL, PROVE-IT, TNT) позволили еще больше "снизить планку" для целевых уровней ХС-ЛНП у больных очень высокого риска. В 2004 году вышли дополнительные ркекомендации NCEP ATP III , в которых этот уровень для групп больных очень высокого риска не должен превышать 1.8 ммоль/л [59].

Безопасность ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы

Длительное лечение статинами, как правило, хорошо переносится. Ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы- один из самых хорошо изученных классов гиполипидемических препаратов. Приверженность лечения статинами в "классических" исследованиях по вторичной профилактике была очень высокой, а процент отмены статина, связанный с побочными реакциями, был небольшим. К примеру, в исследовании 4S в группе больных, принимавших симвастатин, за 5 лет наблюдения прекратили лечение 10% больных, в группе плацебо- 13%. В исследовании CARE в группе активной терапии правастатином процент отмены препарата составил 6% за 5 лет, в группе плацебо -14% [60].Наиболее частыми побочными эффектами при лечении статинами является желудочный дискомфорт, боли в области печени, бессимптомное повышение активности АСТ и АЛТ, гораздо реже встречаются миопатии и рабдомиолиз. В Российской Федерации статины применяются чаще всего в начальных дозах; процент отмены статинов из-за побочных эффектов крайне невысок и редко превышает 1%. По данным международных исследований, где сравнивалась эффективность и переносимость разных статинов (например, исследование CURVES) [61], переносимость аторвастатина, симвастатина, ловастатина и флувастатина была хорошей. Частота побочных эффектов была сопоставима между группами больных, принимавших эти 4 статина. В этом исследовании десять процентов пациентов (52 из 534 больных) прекратили прием статинов из-за побочных эффектов слабой или умеренной интенсивности. Наиболее частым побочным эффектом была миалгия (1,5%), менее часто встречались боли в животе (1,3%), диаррея (1,1%), головокружение (1%) и тошнота (1%). Восемь пациентов в исследовании CURVES прекратили лечение из-за побочных реакций (2 из группы аторвастатина, 4 из группы симвастатина, 1 пациент, принимаший правастатин и 1 -флувастатин).Безопасность и переносимость различных статинов можно объективно оценить по результатам клинических исследований высоких доз. К середине 90-х годов была выдвинута международная клиническая инициатива по повышению доз статинов в клинической практике. С конца 90-х годов в ведущих липидных клиниках США, Европы и Южной Африки начались клинические испытания симвастатина и аторвастатина 80 -160 мг в сутки. В 1997 году появилось первое сообщение об эффективности и переносимости симвастатина до 160 мг в сутки [62]. Сто пятьдесят шесть пациентов с уровнем ХС-ЛНП более 160 мг/дл (>4.1 ммоль/л) были рандомизированы на три группы на прием симвастатина 40, 80 и 160 мг в сутки, соответственно. Переносимость высоких доз симвастатина была хорошей. У одного пациента (0,7%) при лечении симвастатином 160 мг были явления миопатии, препарат был отменен. Повышение активности трансаминаз печени более 3 ВПН было отмечено у 1 пациента, принимавшего симвастатин 80 мг и у 3 больных (2.1%), принимавших этот препарат в дозе 160 мг в сутки. В последние годы было запланировано и проведено несколько клинических исследований аторвастатина в суточной дозе 80 мг (см выше). При снижении уровня ХС-ЛНП на 40-51% от исходных значений, лечение этим препаратом в целом переносилось хорошо. Частота повышения активности АСТ/АЛТ более 3 верхних пределов нормы была зарегисрировна у 1,2-3,3% больных, количество миопатий -было чуть выше, чем при лечении высокрими дозами симвастатина - до 4,8% в исследовании TNT. Несколько худшая переносимость аторвастатина была зарегистрирована в прямом сравнительном исследовании высоких доз этих статинов [63-64]. По-видимому, это может быть связано с особеностями фармакокинетики аторвастатина (период полужизни в плазме крови 14 часов в активной форме). По данным мировой литературы, можно судить о хорошем профиле безопасности и переносимости обычной формы флувастатина 40-80 мг/сут и формы этого лекарства замедленного высвобождения (Лескол ЭЛ) [65]. Флувастатин имеет альтернативные пути катаболизма через изоформу цитохрома 2С9, в то время как другие статины катаболизируются через изоформу 3А4. В этой связи флувастатин предпочтительнее назначать в комбинации с фибратами, в случая коррекции вторичной дислипидемии у пациентов с пересаженными органами и при сочетанном применении с противогрибковыми препаратами интроконазол и кетоконазол. Количество случаев миопатий и рабдомиолиза при лечении флувастатином, зарегистрированное экспертами Food and Drug Administration, США, намного меньше, чем при лечении другими статинами. Вместе с тем при назначении флювастатина надо учитывать, что его эффект на уровень ХС-ЛНП весьма умеренный и доказательная база по "твердым" конечным точкам уступает симвастатину, правастатину и аторвастатину. Опыт клинического применения естественных статинов (лова-права- и симвастатин) превышает 15 лет, их назначали миллионам пациентов во всем мире и с точки зрения эффективности, переносимости и безопасности эти лекарства изучены очень хорошо. Немночисленные побочные эффекты для этих статинов, чаще всего возникают из-за неправильного назначения в случаях с комбинированной терапией с гемфиброзилом, препаратами-ингибиторами цитохрома 3А4 Р450 и у лиц с "компроментированным" метаболизмом (некомпенсированный сахарный диабет 2 типа, активные болезни печени, выраженная почечная недостаточность, гипотиреоз, недиагностированный рак и т.д.). Клинический опыт применения аторвастатина превышает 10 лет; этот препарат также очень хорошо изучен в многочисленных клинических исследованиях, включая высокие дозы. Незначительное повышение побочных реакций при дозе аторвастатина в исследовании TNT вряд ли имеет серьезное практичское значение: в нашей стране этот статин в основном используется в суточной дозе 10 мг. В последние два года в клинических аудиториях интенсивно обсуждаются вопросы безопасности розувастатина. По состоянию на осень 2005 года пока нет оснований считать, что у этого нового сильного статина есть серьезные проблемы с переносимостью и безопасностью, о чем автор уже высказывался в обзорных публикациях [67,68].

Перспективы примениния ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы в России

По данным сотрудников НИИ профилактической медицины МЗ и МП РФ, распространенность гиперлипидемии (общий ХС >190 мг/дл) у мужчин в РФ составляет 55%, у женщин - 56,9% [69].Стандартизованные показатели по смертности от инфаркта миокарда для по России за 1997 год составили 84,8 на 100 тыс. населения, в то время как этот же показатель для Франции в 1997 году составил 9,8, для Австрии- 14,1 [ 69]. По данным Госкомстата 2003 года, в России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает 56% в структуре общей смертности, из которых значительная доля (до 80%) приходится на атеросклероз. Современные международные рекомендации по лечению больных с ИБС и категорий пациентов высокого риска наряду с бета-блокаторами, аспирином и ингибиторами АПФ определяют приоритет статинов во вторичной профилактике атеросклероза [8,70,71]. За последние годы после завершения "мега-трайлов" с использованием симвастатина и аторвастатина (HPS, PROVE, TNT) обозначилась тенденция к снижению целевых уровней ХС-ЛНП (3,0 2,5 1,8 ммоль/л) у больных с очень высокой степенью риска [59]. В апреле 2004 года были опубликованы Российские рекомендации ВНОК "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза", в которых обозначены современные стандарты лечения больных с ИБС и гиперлипидемией. К сожалению, не только в России, но и во всем мире существует большой разрыв между официальными рекомендациями по лечению и реальной клинической практикой. Если в Скандинавских странах статины применяются у 70-90 % больных с ИБС, то в Российской Федерации в лучшем случае 30-40%. Кроме того, из тех пациентов, у кого статины назначены, достижение целевых уровей ХС-ЛНП не более 2,5 ммоль/л регистрируется в лучшем случае у пятой части больных (А.Сусеков, 2005). По предварительным данным Московского Исследования по Статинам (MSS), медиана продолжительности лечения статинами в Москве не превышает 6 месяцев. Среди основных плохого лечения статинами в РФ можно назвать ряд причин, причем стоимость этих препаратов имеет далеко не самое главное значение. К причинам низкой назначаемости и плохой приверженности к терапии статинами можно причислить большую занятость врачей, концентрация медицинских работников на острых проблемах, недостаток времени на первичную консультацию, недостаточное знание основ клинической липидологии, боязнь побочных эффектов, отсутствие компенсации от страховых компаний и тд. Объем рынка годовых продаж статинов в РФ составляет примерно 12 миллионов долларов, в то время как в США - более 10 миллиардов долларов, хотя численность населения РФ меньше населения США всего в два раза (145 миллионов -РФ и 299 миллионов - США). Вместе с тем, ситуация с назначением статинов постепенно меняется к лучшему в основном за счет генерических симвастатинов. Существуют перспективы роста назначений и лечения отдельными статинами. Несмотря на хорошую доказательную базу, назначение ловасатина и правастатина в РФ и во всем мире снижается по причине прихода в клинику новых препаратов и низкогой стоимости-эффективности правастатина. Флювастатин хорошо известен врачам РФ с 1996 года и, по мнению автора, должен чаще назначаться в комбинированной терапии с фибратами, хотя монотерапия флювастатином в суточной дозе 20 мг вряд ли оправдана. Замедленная форма флювастатина 80 мг Лескол ЭЛ хорошо снижает уровень ХС и Тг и свпособствует повышению уровня ХС-ЛВП до 20%. Симвастатин (оригинальный и его генерики) является самым назначаемым статином в Российской Федерации с 1994 года. По данным интерактивного опроса рамках липидных школ ВНОК , организованных компанией КРКА (Словения), симвастатин назначают до 86% российских врачей. За последние 2 года фирмой КРКА под эгидой ВНОК проведено 26 липидных школ базового уровня и 19 школ второго уровня, в которых участвовало более 8000 врачей из многих городов Российской Федерации. По результатам интерактивного голосования этих школ, только 5% врачей при выборе лекарства ориентируются на стоимость лечения, для 66% определяющим фактором являются результаты клинических исследований. Клинический опыт лечения статинами в дозе, эквивалентой 40 мг симвастатина или 20 мг аторвастатина имеют менее 6% российских врачей. По мнению автора, эта образовательная инициатива ВНОК, успешно проводимая фирмой КРКА, может служит прообразом федеральной образовательной программы по холестерину.

Ежегодный прирост рынка статинов в РФ составляет более 50% именно за счет генерических симвастатинов, прежде всего препарата вазилип, который хорошо изучен в локальных клинических исследованиях и обладает неплохой переносимостью и эффективностью в снижении ХС-ЛНП [72]. Большую роль в увеличении рынка статинов сыграло снижение цены на оригинальный симвастатин Зокор осенью 2004 года. Аторвастатин был зарегистрирован в РФ в 1995 году и также хорошо известен российским врачам. По предварительным данны исследования МСС, при лечении аторвастатином 10 мг/сут большее количество больных достигало целевых значений ХС-ЛНП. В РФ появились генерические препараты аторвастатина- тулип и аторис, эффективность и переносимость которых должна быть оценена в российских клинических исследованиях. Определенные перспективы имет и применение нового статина -розувастатина (Крестор , АстраЗенека). В начальной дозе 10 мг этот препарат снижает уровень ХС-ЛНП до 46-48%, в суточной дозе 5 мг/сут до 40%.К 2007 году будут получены первые результаты клинического исследования розувастатина "Юпитер" по влиянию на сердечно-сосудистую смертность. Согласно новым "жестким" целевым уровням ХС-ЛНП, при лечении статинами в начальных и средних дозах далеко не все пациенты достигают целевых уровней ХС-ЛНП. В этой связи определенные перспективы имеет комбинированная терапия статинам с ингибитором кишечной абсорбции ХС эзетимибом. Добавление этого препарата к начальной дозе статина позволяет добиться дополнительно снижения ХС - ЛНП на 15-20%. В 2006 году в России ожидается регистрация нового препарата "Виторин", который в своем составе сдержит симвастатин и эзетрол.

Таким образом, применение статинов в РФ имеет очень большие перспективы. Более активное назначение ингибиторов ГМГ-КО-А редуктазы, улучшение приверженности к терапии, ориентир на данные доказательной медицины - вполне выполнимые задачи каждого российского врача.

Список литературы

1. Pollac OJ. Reduction of blood cholesterol in man. Circulation 1953 ; 7:702-706.
2. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research.1992;33:1569-1582.
3. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B and ML-236C, new inhibitors of cholesterolgenesis produced by Penicillinunm citrinum. J. Antibiot. (Japan). 1976;29: 1346-1348.
4. Brown AG, Smale TC., King R.Hasenkamp R, Thompson RH. Crystal and molecular structure of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillinum brevicompactum J. Chem. Soc. Perkin I. 1976.1165-1170.
5. Yamomoto A. , Endo A, Kitano Y,, Okada A., Ishikawa K., Kuroshima T., Kaneko I. Two Japanese kindreds of familial hypercholesterolaemia including homozygouse cases. A report of cases and studies on serum lipoproteins and enzymes. Jpn. J. Med. 1978:17: 230-239.
6. Сусеков А. В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив, 2001;4:76-80.
7. Roberts W. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs. Am.J.Cardiol. 1997, 80:106-107.
8. Giveira F., International Panel on Management of Familial Hypercholesterolaemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolamia. Atherosclerosis 2004;173;55-68.
9. Stein E.A, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am J Cardiol. 1998 Feb 26;81(4A):66B-69B
10. Eckardstein A, Assmann G. Prevention of coronary heart disease by raising high-density lipoprotein cholesterol? Current Opinion in Lipidology 2000;11:627-637.
11. Crouse JR, Frohlich J, Ose L, Mercuri M, Tobert JA. Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-1. Am. J. Cardiol. 1999;83(10) 1476-7.
12. Wierzbicki AS, Lumb PJ, Chick G, Crook MA. Comparison of therapy with simvastatin 80 mg and atorvastatin 80 mg in patients with familial hypercholesterolaemia. International Journal of Clinical Practice. 1999; 53(8): 609-611.
13. Schaefer JR, Schweer H, Ikewaki K et al. Metabolic basis of high density lipoproteins and apolipoprotein A-I increase by HMG-Co A reductase inhibition in healthy subjects and a patient with coronary artery disease. Atherosclerosis 1999;144:177-184.
14. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115.
15. O'Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95(5):1126-1131.
16. Балахонова ТВ, Погорелова ОА, Сусеков АВ и др. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией. Кардиология 2002;1: 15-21.
17. Балахонова ТВ., Погорелова ОА, Лагута ПС и др. Флювастатин улучшает потокзависимую дилятацию плечевой артерии у больных с распостраненным атеросклерозом. В кн. Съезд Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в мецицине., 3-й Тезисы Докладов.М. 1999,34.
18. Corsini A. Fluvastatin: effects beyond cholesterol lowering. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2000;5(3): 161-175.
19. Hussein O, Schlezinger S, Rosenblat M. Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolaemic effect of the drug and its binding to LDL. Atherosclerosis 1997;128:11-18.
20. Aviram M., Hussein O, Rosenblat M. et al. Interactions of platelets, macrophages and lipoproteins in hypercholesterolaemia: antiatherogenic effects of HMG-Co-A reductase inhibitor therapy. J. Cardiovasc. Pharmacology 1998; 31:39-45.
21. Guethlin M, kasel AM, Coppenrath K et al. Delayed response of myocardial flow reserve to lipid-lowering therapy with fluvastatin. Circulation 1999. 9:475-81.
22. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ, Jones PH, West MS, Gould KL, Gotto AM. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study ([LCAS]). Am.J.Cardiol. 1997; 80:278-286.
23. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999;340:115-26.
24. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels : the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286:64-70.
25. Karas RH. Acute Coronary Syndromes: Molecular Basis of cardiac Risk Factors. J. Thromb. Thrombolysis. 1997; 4:167-175.
26. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363-9.
27. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107:2409-15.
28. van de Ree MA, Huisman MV, Princen HM, Meinders AE, Kluft C. Strong decrease of high sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2003;166:129-35.
29. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA, Unger AH, Levine D, Shao JH, et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemostatic profile. J Am. Coll Cardiol. 1999;33:1294-304.
30. Chan DC, Watts GF, Barrett PH, Beilin LJ, Mori TA. Effect of atorvastatin and fish oil on plasma high-sensitivity C-reactive protein concentrations in individuals with visceral obesity. Clin Chem. 2002;48:877-83.
31. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E. Long-term effects pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1999;100:230-5.
32. Bays HE, Stein EA, Shah AK, Maccubbin DL, Mitchel YB, Mercuri M. Effects of simvastatin on C-reactive protein in mixed hyperlipidemic and hypertriglyceridemic patients. Am J Cardiol. 2002;90:942-6.
33. Joukhadar C, Klein N, Prinz M, Schrolnberger C, Vukovich T, Wolzt M, et al. Similar effects of atorvastatin, simvastatin and pravastatin on thrombogenic and inflammatory parameters in patients with hypercholesterolemia. Thromb Haemost. 2001;85:47-51
34. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation. 2001;103:1933-5
35. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, Vernalis MN. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness. Circulation. 2002;106:2055-60
36. van Wissen S, Trip MD, Smilde TJ, de Graaf J, Stalenhoef AF, Kastelein JJ. Differential hs- CRP reduction in patients with familial hypercholesterolemia treated with aggressive or conventional statin therapy. Atherosclerosis. 2002;165:361-6.
37. Wiklund O, Mattsson-Hult?n L, Hurt-Camejo E, Oscarsson J. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma. J Intern Med. 2002;251:338-47.
38. Сусеков А.В. Эффект статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Атмосфера-Кардиология. 2003 Атмосфера-Кардиология. 2003 ; 4:21-24.
39. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaeffer SM, Lin JT, Kaplan C et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N. Engl. J. Med. 1990:323:1289-98.
40. Effects of simvastatin on coronary ateroma: The Multicenter Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-38.
41. Waters D, Higginson L, Gladstone P, Kimball B et al. Effects of monotherapy with an HMG- Co-A reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Interventional Trial. Circulation 1994;89(3):959-968.
42. Groot E, Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ et al. Effects of lipid-lowering by pravasatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderate elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995:91:2528-400.
43. Bestehorn H-P, Rensing UFE, Roskamm H, Betz P., Benesch L, Schmeitat K. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicentre Coronary Interventionn Study (CIS). Eur. Heart J. 1997 ;18 (2):226-234.
44. Pitt B, Mancini GB, Ellis SG, Rosman HS, Park JS, McGoven ME. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC-I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. JACC 1995;26:1113-
45. Thompson GR. Angiographic trials of lipid-lowering therapy: end of an era? Br. Heart J. 1995:74:343-347.
46. Waters D. Stabilization of coronary aherosclerosis.Science Press Ltd, 1994. London P.76.
47. Thompson GR, Holyer J, Waters DD. Percentage change rather than plasma level of LDL- cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease.Curr. Opinion Lipidol. 1995, 6:386-388.
48. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.
49. Strandberg T.E., Pyorala K, Cook T.J. et al. Mortality and incidence of cancer during 10-year follow up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 2004;364:771-77.
50. Sacks FN, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001-1009.
51. The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary Heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998;339:1349-1357.
52. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
53. Cусеков А.В. Практические аспекты "Исследования Защиты Сердца". Терапевтический архив 2004, 2: 91-95.
54. Heart Protection Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions.Lancet 2004;363:757-67.
55. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG et al REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA, 2004;3;291(9):1071-80.
56. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al.Statin therapy, LDL-C cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2005;352(1):29-38.
57. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL et al. Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004; 350:1495-1504.
58. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35. Epub 2005 Mar 8.
59. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey CN, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB et al. Implication of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Programm Adult Treatment Panel III Guidelines.Circulation 2004;110:227-239.
60. Tsyuki RT, Bungard TJ. Poor adherence with hypolipidemic drugs: a lost opportunity. Pharmacotherapy. 2001 May;21(5):576-82.
61. Jones P, Kafonek S, Laurora I, et al. for the CURVES Investigator. Comparative dose efficacy study of atorvastatin vesus simvastatin , paravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolaemia (the CURVES Study). Am.J. Card. 1998; 81(3): 583-587.
62. Davidson M.H., Stein EA, Dujovne CA et al. The efficacy and six week tolerability of Simvastatin 80 and 160 mg/day. Am J. Card. 1997; 79:38-42.
63. Crouse JR 3rd, Frohlich J, Ose L, Mercuri M et al. Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I. : Am J Cardiol. 1999;83(10):1476-7, A7.
64. Illingworth DR. Crouse JR 3rd, Hunninghake D.B., Davidson M.H. et al. A comparison of simvastatin and atorvastatin up to maximal recommended doses in a large multicenter randomized clinical trial. Curr Med Res Opin. 2001;17(1):43-50.
65. Benghozi R, Bortolini M, Jia Y, Isaaksoon JL, Troendle A, Gonasun L et al. Frequency of creatin kinase elevation during treatment with fluvastatin. Am. J. Card. 2002;889:231-23.
66. Corsini A, Jacobson TA, Ballantyne CM.Fluvastatin. Clinical safety profile. Drugs. 2004;64(12):1305-1323.
67. Сусеков А В Розувастатин- новый представитель класса ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы. Предварительны данные по эффективности и безопасности. Сердце. 2004. 3 (3); 1-5.
68. Сусеков А В. Программа клинических исследований розувастатина "Галактика". Сердце 2005, в печати.
69. Шальнова С.А., Деев А.Д, Оганов Р.Г. Факторы, лияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(1):4-9.
70. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(19): 2486-2497.
71. de Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R et al European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on cardiovascular disease prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts).European Heart Journal 2003; 24:1601-1610.
72. Кухарчук ВВ, Бубнова МГ, Кательницкая ЛИ и др.Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования).Кардиология 2003, 5:42-47.

Сусеков А.В.

1.6.2008