Гиперлипидемия - современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции

Сусеков Андрей Владимирович

д.м.н., старший научный сотрудник ФГУ РКНПК Минсоцразвития
Консультант-Липидолог
член Европейского Общества Атеросклероза
член Международного Экспертного Совета
Института Метаболиченского Синдрома

Сфера клинических и научных интересов связана с разработкой оптимальных подходов к диагностике и лечению атерогенных дислипидемий. В 1992 году защитил кандидатскую диссертацию на тему "Методические аспекты Лп(а) афереза ". В 1993-94 году стажировался в Королевской Аспирантской Школе Университета г. Лондона, где занимался научной и клинической работой. По итогам этой стажировки получил специальность "Консультант-Липидолог".

Член Британской Ассоциации Дислипидемий (сейчас HEART UK) с 1993 года, Европейского Общества Атеросклероза с 1994 года. По возвращению в 1994 г Москву продолжил работу в РКНПК Минсоцразвития г Москвы. В 2002 году проходил стажировку в Университете г. Перта (Западная Австралия), где занимался изучением метаболизма липопротеинов и кинетическим моделированием обмена липопротеинов с помощью стабильных изотопов, а так же консультировал больных с различными нарушениями липидного обмена. В 2007 закончил трехуровневую международную школу для кардиологов AZTECC (AstraZenecа Training for Cardiovascular Clinicians).

Активно занимается клинической консультационной работой, связанной с диагностикой и лечением трудных случаев первичных и вторичных нарушений липидного обмена, в том числе и у детей.

А.В. Сусеков - автор более 140 научных работ по проблемам медикаментозного лечения атеросклероза, многие из которых опубликованы за рубежом. А.В. Сусеков читает много лекций и научных докладов по вопросам диагностики и лечения атеросклероза в РФ, странах СНГ, а также в Великобритании, США, Германии, Австралии, Японии, Китае и др. А.В. Сусеков принимает активное участие в разработке и реализации федеральных образовательных программ по атеросклерозу под эгидой ВНОК, является федеральным и международным экспертом в области диагностики и коррекции дислипидемий и медикаментозного лечения атеросклероза.

Введение

Гиперлипидемия - это врожденное или приобретенное (вторичное) нарушение в липид-транспортной системе организма, выражающееся в качественном и/или количественном изменении липопротеинов плазмы крови. Эти нарушения, в зависимости от фенотипа дислипидемии, клинически проявляются ксантоматозом, ксантеллазмами, атеросклерозом различных локализаций, жировым гепатозом, гепатоспленомегалия или острым или хроническим панкреатитом. Существует медицинская специальность, врачи которой занимаются диагностикой и лечением различных нарушений липидного обмена- клиническая липидология. Специализированная помощь больным с тяжелыми нарушениями липидного обмена может быть оказана в липидных клиниках, где специалисты владеют современной диагностикой метаболических нарушений (лабораторные методы, определение различных апобелков, их изоформ, медико-генетическое консультирование, ДНК методы). Современные методы лечения дислипидемий включают препараты последних поколений (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции ХС), комбинированную гиполипидемическую терапию и процедуры экстракорпорального очищения крови (плазмаферез, плазмасорбция, ЛНП аферез и т д).

Клиническая липидология: историческая ретроспектива

Первые дискуссии о необходимости медикаментозного снижения повышенного холестерина появились в середине прошлого века в Великобритании[2]. В то время назад большое внимание придавалось диете как в первичной, так и вторичной профилактике атеросклероза. Сдержанности врачей в отношении назначения липотропных средств значительной мере способствовала публикация отрицательных результатов исследования WHO Clofibrate Trail (1978), где лечение клофибратом привело к возрастанию несердечной смертности[3]. Почти одновременно с этой публикацией появились сенсационные данные норвежского исследования по первичной профилактике ИБС у мужчин (Oslo Study), в котором соблюдение гиполипидемической диеты и отказ от курения в течение 5 лет способствовал снижению риска инфарктов на 45%[4]. Сдержанное отношение к медикаментозному снижению липидов в те годы проявлялось и по другую сторону Атлантики, в США. Этому, отчасти, способствовало опубликование результатов исследования с холестирамином (Lipid Research Clinics Primary Prevention trial of Cholestiramine)[5]. Американских кардиологов смущала недостаточная степень достоверности при 19% снижении количества коронарных событий в этом исследовании - p<0.05. Скепсис в отношении медикаментозной коррекции гиперлипидемии стал со временем уменьшаться, в особенности после проведении серии так называемых "регрессионных" исследований, где эффект от гиполипидемической терапии оценивался с помощью повторной количественной ангиографии. Несомненная заслуга в этом принадлежит американским кардиологам D. Blankenhorn и M. Sanmarco, впервые применившим повторную ангиографию при оценке гиполипидемической терапии[6]. Впервые в мире регрессия атеросклероза в периферических артериях у человека была получена скандинавскими учеными в 1967 на фоне лечения высокими дозами никотиновой кислоты[7]. В конце 70-х - начале 80-х годов в Великобритании в липидной лаборатории GR Thompson была получена регрессия атеросклероза в коронарных артериях при агрессивном снижении липидов процедурами плазмафереза у больных с наследственной гиперхолестеринемий[8]. Клиническая польза при снижения холестерина ЛНП по принципу "чем ниже, тем лучше" была неоднократно подтверждена в серии ангиографических или "регрессионных" исследований на протяжении середины 80-х- конца 90-х годов[9-20].

Ретроспективный анализ результатов этих исследований показал, что несмотря на незначительный анатомический эффект (увеличение среднего диаметра стеноза в коронарных артериях на сотые доли миллиметра), снижение количества серьезных сердечно-сосудистых осложнений достигало 25-30%[18-20]. Наряду с этим, было установлено, что процент снижения уровня холестерина ЛНП является лучшим предиктором остановки/регрессии атеросклероза в коронарном русле, чем абсолютные уровни "плохого" холестерина. Был установлен гипотетический диапазон, при котором снижение ХС-ЛНП имело анатомический и клинический эффект - % ЛНП 25% - 45%[18-20]. Чем больше процент снижения ХС-ЛНП - тем больше шансов на анатомическую регрессию в коронарном русле[19-20]. Клинические данные по безопасности и снижению сердечно-сосудистой смертности, полученные в "регрессионных" исследованиях, а также данные по долговременной хорошей переносимости и безопасности лечения статинами послужили научным обоснованием для проведения многоцентровых клинических исследований с "твердыми" конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность).

Основные достижения в области фундаментальной липидологии

За последние 25 лет можно обозначить несколько ключевых достижений в области фундаментальных исследований липидов, которые, тем или иным образом, повлияли на клиническую практику. Во-первых, открытие Мишелем Брауном и Джозефом Гольдштейном механизма генетических нарушений при наследственной гиперхолестеринемии- дефекта рецептора к липопротеинам низкой плотности, за что эти выдающиеся ученые получили Нобелевскую премию в 1985 году[21,22]. Суть этого открытия заключается в том, что атерогенные липопротеины ЛНП имеют специфические рецепторы для своего катаболизма (ЛНП рецепторы). Дисфункция или недостаток этих рецепторов служит патогенетической основой для развития наследственных гиперлипидемий. К настоящему времени описано более 160 мутаций гена, кодирующего ЛНП рецептор. Количество больных с наследственными гиперхолестеринемиями во всем мире насчитывается несколько миллионов (в США - около 516 тысяч, в России - более 300 тысяч и т д)[24]. Больные с гетерозиготной формой ГЛП уровень холестерина нередко превышает 8-10 ммоль/л, и без лечения эти больные умирают в 4-5 декаде жизни. Встречаемость этой патологии 1: 500 в европейских популяциях. Самая редкая форма наследственной ГЛП - гомозиготная форма гиперхолестеринемия (встречаемость 1:1000000), когда ребенок получает по одному дефектному гену от своих родителей. Атеросклероз у этих больных развивается в раннем детском возрасте, и больные без лечения нередко погибают в возрасте 10-15 лет. Большое значения для понимания патогенеза и лечения больных с первичными гипертриглицеридемиями послужило открытие особенностей метаболизма апобелка апо Е и мутаций гена липопротеиновой липазы[25-27]. Аполипопротеин апо Е - один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы. Активность апо Е рецепторов печени, в частности, определяет степень катаболизма триглицерид-богатых частиц, или ремнантов липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности (ЛОНП и ЛПП). Как показывают исследования последних лет, повышенние в плазме крови уровня липопротеинов этих классов является ключевым звеном в развитии атеросклероза при сахарном диабете. (B. Brewer, 2000). Кроме того, апобелок апо Е является модулятором секреции и катаболизма ЛОНП, основного источника эндогенных триглицеридов у человека. Большое клиническое значение в липидном обмене играют различные изоформы апобелка апо Е. Изоформа апо Е3 считается "нормальной". Наоборот, гомозиготнность по аллели апо Е2/апо Е2 является причиной развития редкого типа гиперлипидемии - III типа[28]. Наличие аллели апо Е4 - тесно связано с ранним возникновением и развитием болезни Альцгеймера[25]. К настоящему времени окончательно определена роль роль липопротеина (а) в возникновении и развитии атеросклероза[29,30], однако пока не ясно, приводит ли его снижение в плазме к остановке развития атеросклероза. Липопротеин (а) по физико-химическим свойствам похож на ЛНП, но в дополнение имеет апобелок апо (а), который, в свою очередь, имеет структурное сродство с молекулой плазминогена. Лп(а) имеет атерогенные и тромбогенные свойства и повышение его уровня в плазме крови свыше 30 мг/дл тесно коррелирует с развитием и прогрессированием атеросклероза в коронарных и каротидных артериях. Большинство гиполипидемических средств, диета и физические упражнения не влияют на уровни Лп(а), тем не менее, есть точка зрения, что в условиях пониженного уровня ХС-ЛНП Лп(а) становится "неопасным"[16].

Одними из самых интересных работ в области фундаментальной липидологии последних лет явилось открытие пероксомальных пролифератор-активируемых нуклеарных рецепторов альфа, бета и гамма (PPARS,,)[32,33]. В работах французских ученых под руководством профессора J-C. Fruchart было показано важная роль PPARS рецепторов в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, в регуляции факторов воспаления, стимуляции липопротеиновой липазы и многих других важных метаболических процессах. В частности, установлено, что активаторы PPARS рецепторов являются ключевым звеном в механизме действия фибратов и обладают стимулирующим эффектом на продукцию апобелка апо А-1 (основного белка липопротеинов высокой плотности, "хорошего холестерина")[32]. Особого внимания заслуживают экспериментальные работы по открытию рецепторов к ЛВП (скэвеннджер рецептор SR-BI (Scavendger Receptor class B type I) и трансмембранного белка ABC-1 (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I)[33,34], исследования на трансгенных животных и создание принципиально новых классов гиполипидемических препаратов[35-37].

Эра статинов

Первые попытки медикаментозного снижения холестерина были предприняты много лет назад, в 50-60 х годах прошлого столетия, с помощью никотиновой кислоты, клофибрата, растительных стеролов[38-40]. В 1971 году японские ученые Акиро Эндо и Масао Курода начали интенсивный поиск микробных агентов, способных блокировать биосинтез холестерина[40]. В течение 2 лет интенсивного труда было протестировано более 6000 образцов и, наконец, из мха Pythium ultimum был получен антибиотик цитринин, способный снижать уровень холестерина in vitro[40]. Первый ингибитор ГМГ-Ко-А редуктазы (фермента, участвующего в начальном этапе биосинтеза холестерина) был получен из пенициллинового грибка Penicillium citrinum[40]. Из этого вещества был получен первый статин - Мевастатин, который в 1976 году был использован для лечения первых больных с наследственной гиперхолестеринемией. С конца 70-х годов статины стали интенсивно изучаться в клиниках США[41]. Первые ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы были производные грибков ("естественные" статины) - ловастатин (MSD, США); симвастатин (MSD, США); правастатин (BMS, США)[41-44]. Чуть позднее появились первые сообщения о синтетических статинах (флувастатин, Novartis Pharma, Швейцария); церивастатин (Bayer, Германия) и аторвастатин (Пфайзер, США)[45,46,47]. В 2001 году церивастатин был снят с рынка из-за повышенного количества миопатий и рабдомиолиза, которые возникли как в монотерапии на высоких дозах (0,8 мг), так и в комбинации с гемфиброзилом[48]. С конца 80-х годов ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы интенсивно испытывались в контролируемых клинических исследованиях как с использованием суррогатных (см. выше - регрессионные исследования[9-20]), так и "твердых" конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность)[49-55]. В целом, результаты контролируемых исследований с использованием статинов подтвердили данные, полученные в ангиографических исследованиях с другими гиполипидемическими средствами. В первичной профилактике ИБС было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 28 и 34% (ловастатин, AFCAPS/TexCAPS и правастатин, WOSCOPS соответственно)[50,53]. Во вторичной профилактике, где у больных исходный риск осложнений атеросклероза исходно выше, снижение сердечно-сосудистой смертности в исследованиях CARE, LIPID (правастатин) составило - 20% и - 24% соответственно[51,52] и -42% в исследовании 4S[49]. Наиболее убедительные данные по клинической эффективности снижения липидов (симвастатин 40 мг в сутки, 5 лет, 10000 пациентов) были получены по результатам "Исследования Защиты Сердца" (Heart Protection Study, HPS)[55,56]. В HPS было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности (-24%), общей смертности (-13%), количества инсультов любой этиологии (-25%) у 10269 больных высокого риска ИБС независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Достоверность результатов HPS была очень высока - по основным выводам критерий p был менее 0.0001. Важно подчеркнуть, что в HPS не было повышение риска смертей от несердечных причин, включая злокачественные новообразования. Переносимость лечения была хорошей. Повышение активности трансаминаз печени (АСТ и АЛТ) более 4 верхних пределов нормы (ВПН)* наблюдалось у 0,42 % больных, принимавших симвастатин и у 0,32 % пациентов из группы плацебо (различия между группами были статистически не достоверны). Еще реже регистрировалось повышение активности креатинфосфокиназы более 10 ВПН (0,11% - зокор и 0,06 %- плацебо). В группе больных, принимавших антиоксидантный коктейль (вит Е, С, бета-каротин), достоверных изменений сердечно-сосудистой и общей смертности получено не было. Авторами HPS был сделан вывод, что лечение витаминами- антиоксидантами хотя и не приносит никакой пользы больным ИБС, но и не приносит вреда. По результатам исследования HPS, лечение симвастатином 40 мг в сутки приносит пользу независимо от пола, возраста и исходного уровня ХС. Эти выводы HPS несколько противоречат концепции "чем меньше уровень ЛНП, тем лучше". Очевидно, в ближайшее время будут пересмотрены рекомендации по применению статинов у больных ИБС в сторону их большей либерализации. Результаты исследования PROSPER (n=5804, правастатин 40 мг/сут, наблюдение 3.2 года) в популяции больных пожилого и старческого возраста (средний возраст 75 лет) были более скромные. Снижение комбинированной конечной точки (количество внезапной смерти+инфаркта миокарда+инсульта) составило всего 15 % (p=0.014); фатальных и нефатальных инфарктов миокарда - 19% (p<0.050) и коронарной смертности - 24% (p=0.043). Результаты контролируемых исследований синтетических статинов заслуживают отдельной публикации и уже подробно обсуждались автором в обзорных статьях[57-61]. Из искусственных статинов наиболее изучен препарат второй генерации Флувастатин. Этот препарат был зарегистрирован Food and Drug Administration в 1994 году; в России получил регистрацию в 1996 году. Флувастатин широко изучался в плацебо-контролиремых клинических исследованиях с применением повторной коронарной ангиографии у больных с умеренно повышенным уровнем холестерина (LCAS) и у пациентов, перенесших траслюминальную ангиопластику (FLARE, LIPS)[13,57,58,62]. С учетом особенностей катаболизма флувастатина через изоформу 2С9 цитохрома Р450, для этого статина зарегистрирован минимум побочных эффектов и взаимодействий с другими лекарственными препаратами[57,63] в том числе и с фибратами[64]. Ряд успешных клинических испытаний[57] наряду с хорошей долговременной безопасностью и переносимостью позволили исследовательскому институту фармацевтической компании Новартис разработать препарат принципиально новой генерации - Флувастатин замедленного высвобождения XL 80 мг[57]. Основной целью разработки и клинического внедрения флувастатина замедленного высвобождения было не cтолько усиленный эффект на уровень ХС-ЛНП, сколько поддержание этого сниженного уровня на протяжении достаточно длительного времени[16-17]. Этот препарат представляет собой лекарственную форму, помещенную в гидрофильную целлюлозную матрицу, которая при соприкосновении с жидкостью в тонком кишечнике набухает и начинает медленно диффундировать. Это позволяет избежать пикового повышения концентрации активного вещества в плазме крови (что наблюдается у других статинов) и поддерживать необходимый уровень лекарства в течение около 6-8 часов[64, 65]. Максимум действия этой новой формы флувастатина наблюдается в печени (до 94%), и только 6% препарата попадает в периферическую циркуляцию. Флувастатин замедленного высвобождения эффективно контролирует всю "липидную триаду" - холестерин ЛНП (-38%), ЛВП (+21%) и уровень триглицеридов (-30%)[66]. По данным литературы, до сих пор не зарегистрировано ни одного случая повышения уровня креатинфосфокинызы более 10 верхних пределов нормы на фоне лечения этим препаратом[63]. С учетом универсальности гиполипидемического действия, хорошего профиля переносимости и невысокой стоимости флувастатин замедленного высвобождения имеет большие перспективы при лечении гиперлипидемий у больных ИБС на российском рынке.

Аторвастатин (Пфайзер, США) - еще один представитель класса ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы, зарегистрированных в России. Завершившиеся исследование GREACE[67] впервые показало возможность снижения сердечно-сосудистой смертности на 47% при лечении аторвастатином в средней дозе 24 мг в сутки в рутинной клинической практике, хотя исследование не было плацебо-контролируемым. К сожалению, аторвастатин в России часто всего используется в начальной суточной дозе 10 мг, хотя нами ранее показана хорошая эффективность и переносимость суточных доз аторвастатина 20 мг и даже 80 мг в сутки у больных с семейной гиперхолестеринемией[68,69]. В реальной клинической практике, из-за финансовых соображений, только флувастатин замедленного высвобождения, в отличие от других статинов, может быть использован в суточной дозе 80 мг.

Дериваты фиброевой кислоты

Препарат первой генерации фибратов (клофибрат) уже упоминался в статье по поводу исследования WHO Clofibrate Trail[3]. Из препаратов этого класса наибольшую доказательную базу, по данным литературы, имеют препараты гемфиброзил (2 генерация)[70-72], и фенофибрат (3-я генерация)[73-75]. Гемфиброзил хорошо зарекомендовал себя в Хельсинском исследовании по первичной профилактике, где было достигнуто достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 34%[70]. Во вторичной профилактике гемфиброзил может быть успешно использован при лечении больных, перенесших операцию АКШ (Исследование LOCAT[71]). У больных с нормальным уровнем ХС и пониженным уровнем ХС-ЛВП гемфиброзил, по данным исследования VA-HIT, достоверно снизил сердечно-сосудистую смертность на 22%, при этом уровень "плохого ХС" практически не менялся[72]. Недавний скандал с препаратом Липобай (большое количество миопатий и рабдомиолиза, половина которых пришлось на комбинацию с гемфиброзилом), на взгляд автора, не затрагивавает хорошую репутацию гемфиброзила[76]. Подавляющее число миопатий было зарегистрировано в США, где гемфиброзил до сих пор самый назначаемый фибрат. Фибрат второго поколения безафибрат имеет довольно слабый эффект на все липидные параметры (очевидно, из-за особенностей фармакокинетики, период полужизни в плазме крови до 2 часов). В большом контролируемом исследовании BIP (Bezafibarat Infarction Study), Безафибрат-ретард 400 мг/день или плацебо были назначены 3090 больным с коронарной болезнью сердца, уровнем ОХС 4,7-6,5 ммоль/л, Тг не более 3,37 ммоль/л и уровнем ХС-ЛВП не более 1.18 ммоль/л[77]. Первичная конечная точка в BIP была комбинация фатальных, нефатальных инфарктов миокарда и внезапной смерти в течение 6,2 лет. Безафибрат снизил уровень Тг на 21%, ОХС - на 4%, ЛНП-ХС - на 6 % ; уровень ХС-ЛВП повысился на 18%. Относительный сердечно-сосудистый риск недостоверно снизился на 9%[77]. После 5 лет лечения безафибратом отмечалось снижение сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) на 16.3 % (p<0.09), однако степень снижения уменьшилась и стала недостоверной после 7 лет наблюдения (-5,7%, p=0.27). По мнению автора, этот препарат не рекомендовано назначать в монотерапии больным ИБС. Ципрофибрат обладает неплохим гиполипидемическим эффектом на ХС-ЛНП, ЛВП, триглицериды, фибриноген, мочевую кислоту и стоит относительно не дорого (около 450 руб)[79-80]. Однако для этого фибрата нет пока никакой доказательной базы по твердым конечным точкам (снижение сердечно-сосудистой и общей смертности).

Из фибратов третьего поколения особого внимание заслуживает фенофибрат (Фурнье, Франция). Для этого фибрата, по данным FDA, зарегистрировано наименьшее число миопатий (474-фенофибрат, 911-ципрофибрат за 2.5 года в США)[76]. Фенофибрат неплохо cочетается со многими статинами в комбинированной терапии[64] и способствует замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза по данным исследования DAIS с повторной коронарной ангиографией[74]. К 2005 году будут известны результаты исследования FIELD с фенофибратом, где включено 8000 больных с сахарным диабетом[75]. Большие перспективы лечения фибратами связаны с открытием механизма действия этих препаратов через активацию нуклеарных рецепторы PPAR и PPAR[31,32], предпринимаются попытки создания принципиально новых препаратов, которые непосредственно активируют эти рецепторы. При лечении больных ИБС фибраты должны быть использованы как препараты 2-й линии, так как для них пока не получено убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности.. Более подробно о дериватах фиброевой кислоты и показаниях к их применению можно прочитать в литературном обзоре автора 2001 года[81].

Перспективы лечения гиперлипидемий

Данные фундаментальных исследований по фармакологии гиперлипидемий обозначили весьма интересные перспективы в лечении больных с различными нарушениями липидного обмена. Проходят клинические испытаний III фазы и регистрацию в FDA новые "суперстатины" - росувастатин (AstraZeneca) и питавастаин (Novartis)[82]. Эти новые статины способны снижать ХС-ЛНП до 50-65% от исходного уровня, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур; при этом переносимость и безопасность сопоставима с классическими статинами. Клинические испытания проходят новые препараты из класса секвестрантов желчных кислот -колестимид (Colestemid, Mitsubishi-Tokyo Phramaceuticals, Japan) и Колесевилам (colesevelam hydrochloride, Gel Tex Pharmaceuticals,USA)[83]. Эти препараты действуют в просвете кишечника, связывая холестерин, поступающей пищей. Новые секвестранты, по данным литературы, лучше переносятся и обладают более выраженным гиполипидемическпим эффектом. Новый препарат из класса ингибиторов абсорбции холестерина (эзетимиб, Мерк Шарп Доум-Шеринг-Плау) блокирует абсорбцию холестерина и других стеролов в тонком кишечнике, способствует уменьшению пула ХС в печени, что компенсаторно влияет на активацию фермента ГМГ-Ко-А редуктазы[84 ]. Эзетемиб 10 мг в сутки в комбинации с любым статином обеспечивает дополнительное снижение ХС-ЛНП на 17-22%[84,85]. Существует большое количество растительных производных, способных ингибировать абсорбцию холестерина пищи (сапонины, стеролы, станолы). Недавно было показано, что синтетические азетедимоны SCH-48461 и SCH-58235 селективно блокируют абсорбцию холестерина в кишечнике, механизм действия этих веществ неизвестен[83]. На наш взгляд, большую клиническую перспективу имеют препараты из класса ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина (CETP, cholesterol ester transfer protein inhibitors)[86]. Эксперименты, проведенные на кроликах, показали, что применение ингибитора CETP JT-705 (JT Inc, Japan), способствовало повышению "хорошего" холестерина ЛВП на 90% (!) и снижению уровней ХС-ЛНП и ТГ на 40-50%. Первый клинический опыт на добровольцах (900 мг/день в течение 2 недель) свидетельствует о хорошей переносимость JT-705 у человека. Что касается эффективности, этот препарат повышает уровень ХС-ЛВП на 40% и приводит к снижению ХС-ЛНП на 15-20%[83]. Отдельное интересное направление в лечении гиперхолестеринемий - стимуляция синтеза желчных кислот (то есть усиление эвакуации холестерина из печени через кишечник) В частности, предпринимаются попытки ингибирования фермента 7- -гидроксилазы, ключевого фермента в синтезе желчных кислот[87]. Повышение экспрессии холестерин- 7- -гидроксилазы с помощью методов генной терапии у мышей приводит к существенному снижению холестерина плазмы у этих животных[87].

Таким образом, в лечение гиперлипидемий в последние годы достигнут большой прогресс. Совершен ряд фундаментальных открытий, позволивший разработать принципиально новые фармакологические подходы в лечении гиперлипидемий и атеросклероза. Завершенные контролируемые исследования с использованием статином впервые показали возможность снижения не только сердечно-сосудистой, но и общей смертности (симвастатин, правастатин). Появились новые перспективные препараты принципиально нового поколения с замедленного высвобождения (Лескол ЭЛ) и новые классов препаратов, влияющих на разные звенья липидного обмена (ингибиторы абсорбции холестерина, микросомального переносящего белка (MTP) и ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР).

Список литературы

1. Thompson GR. The proving of the lipid hypothesis. Current Opinion in Lipidology.10th Anniversary issue. 1999;10(3): 201-205.
2. McMichael J. Diet and exercise in coronary heart disease. Lancet 1974;29:1340-1341.
3. Committee of Principal Investigators, WHO co-operative trail on primary prevention of ischemic heart disease using clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up. Lancet. 1980.2:379-385.
4. Hjermann I, Holme I, Velve B K, Leren P. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Report from the OSLO study groupof a randomized trial in healthy men. Lancet 1981;II:1303-1310.
5. Lipid Research Clinics Prorgamm. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention trial results. 1. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251:351-364.
6. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco M, Azen SP, Cashin-Hemphill L. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts: JAMA 1987;257:3233-3240.
7. Ost C-R, Stenson S. Regression of peripheral atherosclerosis during therapy with high doses of nicotinic acid. Scand J. Clin Lab Invest, suppl 1967;99:241-245.
8. Thompson GR, Myant NB, Kilpatrick D, Oakley CM, Raphael MJ, Steiner RE. Assessment of long-term plasma exchange for familial hypercholesterolaaemia. Br. Heart J. 19880;43:680-688.
9. Blankenhorn DH, Azen SP, Dramsch DM, Mack WJ ey al. Coronary angiographic Changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS).Ann. Intern Med 1993; 119 (10); 969-976.
10. Effects of simvastatin on coronary ateroma: The Multicenter Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-38.
11. Waters D, Higginson L, Gladstone P, Kimball B et al. Effects of monotherapy with an HMG- Co-A reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Interventional Trial. Circulation 1994;89(3):959-968.
12. Groot E, Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ et al. Effects of lipid-lowering by pravasatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderate elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995:91:2528-400.
13. Bestehorn H-P, Rensing UFE, Roskamm H, Betz P., Benesch L, Schmeitat K. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicentre Coronary Interventionn Study (CIS). Eur. Heart J. 1997 ;18 (2):226-234.
14. Pitt B, Mancini GB, Ellis SG, Rosman HS, Park JS, McGoven ME. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC-I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. JACC 1995;26:1113-30.
15. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ, Jones PH, West MS, Gould KL, Gotto AM. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study ([LCAS]). Am.J.Cardiol. 1997; 80:278-286.
16. Thompson GR, Maher VGM, Matthews S et al. Familial Hypercholesterolaemial Regression Study: a randomized trial of low-density lipoprotein apheresis. Lancet 1995; 345:811-16.
17. Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips NR, Diehl JC, Havel RJ. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholesterolaemia with combined drug regimens. JAMA 1990;264:3007-12.
18. Thompson GR. Angiographic trials of lipid-lowering therapy: end of an era? Br. Heart J. 1995:74:343-347.
19. Thompson GR, Holyer J, Waters DD. Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease.Curr. Opinion Lipidol. 1995, 6:386-388.
20. Thompson GR. What targets should lipid-modulating therapy achieve to optimise the prevention of coronary heart disease? Atherosclerosis 1997, 131:1-5.
21. Goldstein JL, Brown MS. Anderson RGW, Russel DW et al. Receptor-mediated endocytosis: concepts emerging from LDL receptor system.Annu Rev Cell Biol. 1985, 1:1-39.
22. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol heamostatsis. Science. 1986; 232:34-37.
23. Familial hypercholesterolaemia: a global perspective. Report of a second WHO consultation. Geneva, 4 September 1998.
24. Mahley RW, Huang Y. Apolipoprotein E: from atherosclerosis to Alzheimer 's disease.Current Opinion in Lipidology 1999,10;207-217.
25. Enerback S, Gimble GM. Lipoprotein lipase gene expression:physiological regulators at the transcriptional and post-transcriptional level. Biochim. Biophys. Acta. 1993;1169;107-125.
26. Zechner R. The tissue -specific expression of lipoprotein lipase:implication for energy and lipoprotein metabolism. Current Opinion in Lipidology. 1997;8:77-88.
27. Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipideamia (dysbetalipopriteineamia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. In: The metabolic and molecular bases of inherited disease.Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (editors). New York: McGraw-Hill;1995;pp 1955-1980.
28. Berg K. A new serum type system in man-the Lp system. Acta Pathol. Microbiol. Scan 1963;59:369-382.
29. Utermann G. Lipoprotein (a) In: The metabolic and molecular bases of inherited disease. Vol. II. Scriver CR et al. (editors). New York:McGraw Hill, 1995.
30. Schoonjans K, Staels D, Auwerx J. The peroxisome proliferator activated receptors (PPARS) and their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation. Biochim Biophys Acta 1996;1302-:93-109.
31. Fruchart J-C, Duriez, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor-alfa activators regulate genes governing lipoprotein metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis.
32. Rigotti A, Trigatti B, babitt J, Penman M et al. Scavenger receptor BI- a cell surface receptor for high density lipoprotein. Current Opinion in Lipidology 1997,8:181-188.
33. Langmann T, Klucken J, Reil M et al. Molecular cloning of the human ATP binding cassette transporter 1 (hABC-1): evidence for sterol-dependent regulation in macrophages. Biochem. Biophys Res Commun 1999;257:29-33.
34. McCormic S, Nielsen LB. Expression of large genomic clones in transgenic mice : new insights into apolipoprotein B structure, function and regulation. Current Opinion in Lipidology 1998;9:103-111.
35. Izzat NN, Deshazer ME, Loose-Mitchell DS. New molecular targets for cholesterol-lowering therapy. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2000; 293(2):315-320.
36. Thompson GR, Naoumova RP. Novel lipid-regulating drugs. Novel lipid-lowering drugs. Exp. Opin. Invest. Drugs. 2000; 9 (11): 1-10.
37. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch. Biochem. Biophys 155;54:558-559.
38. Thorp JM, Waring WS. Modification of metabolism and distribution of lipids by ethyl-chlorophenoxyisobutyrate. Nature 1962;194:948-949.
39. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 1992; 33:1569-1582.
40. Сусеков А В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив, 2001;4:76-80.
41. Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolaemic agent that specifically inhibits 3-hydroxy-3-methylglytaril coenzym A reductase. J. Antibiot. (Japan). 1979;28: 334-336.
42. Mol MJ, Erkelens DW, Leuren JAG, Stalenhoef AFH. Effects of synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familial hypercholesterolaemia. Lancet 1986;2:936-939.
43. Tsujita Y.,Kuroda M, Shimada Y. et al.CS-514,, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase:tissue-selective inhibition of sterol synthesis and hypolipidemic effect on various animal species. Biochem. Biophys Acta 1986;877:50-60.
44. Yuan J., Tsai MY, Hegland J and Hunninghake DB.Effects of fluvastatin (XU-62320), an HMG-CoA reductase inhibitor, on the distribution and composition of low density Lipoprotein subspecies in humans. Atherosclerosis 1991:87;147-157.
45. Bishoff H., Petzinna D. BAY 6228: A new generation HMG-CoA reductase inhibitor II. Inhibition of cholesterol biosynthesis In rats and dogs. (Abstr.) XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. Florence. (Italy). May 1992.
46. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MN et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolaemia by atorvastatin, a new HMG-Co-A reductase inhibitor. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1995:15;678-82.
47. Furberg CD and Bertram Pitt. Withdrawal of cerivastatin from the world market.Commentary. http://cvm.controlled-trials.com/content/2/5/205.
48. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.
49. Shepherd J, Cobbe SM, Isles CG, Lorimer AR, Macfariane PW, Mckillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307.
50. Sacks FN, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001-1009.
51. The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary Heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998;339:1349-1357.
52. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beer PA et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-1622.
53. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen E et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630.
54. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
55. Сусеков А.В. Практические аспекты "Исследования Защиты Сердца". Терапевтический архив, 2003, в печати.
56. Сусеков А.В., Кухарчук ВВ. Лескол в современной клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 2001 приложение № 4.Стр 1-9.
57. Сусеков АВ, Зубарева МЮ, Рожкова ТА, Кухарчук ВВ. Лескол и коронарный атеросклероз: по результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS). Международный медицинский журнал 2002; 5(3):225-233.
58. Сусеков А В, Кухарчук В. В. Флувастатин медленного высвобождения - вопросы эффективности и безопасности. Атмосфера Кардиология 2002; 3(4):18-21.
59. Сусеков А.В. Липримар уменьшает сердечно-сосудистую и общую смертность у больных с коронарной болезнью сердца.(по результатам исследования GREACE). Атмосфера-Кардиология. 2003, в печати.
60. Сусеков А В. Повышает ли отмена статинов частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с острыми коронарными синдромами? Клиническая фармакология и терапия. 2003 в печати.
61. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous Coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287(24):3259-61.
62. Benghozi R; Bortolini M; Jia Y; Isaacsohn JL; Troendle AJ; Gonasun L Novartis Pharma LTD, Basel, Switzerland. Frequency of creatine kinase elevation during treatment with fluvastatin. Am J Cardiol 2002 Jan 15; 89(2):231-3.
63. Farnier M, Bortolini M, Salko T, Freudenreich M-O, Isaakson JL, Troendle AJ, Gonasun L. Frequency of creatin kinase elevation during treatment with fluvastatin in combination with fibrates (Bezafibrate, Fenofibrate or Gemfibrozil). Am J. Cardiol. 2003;91:238-240.
64. Smith HT, Jokubaitis LA, Troendle AJ et al. Pharmakokinetics of fluvastatin and specific drug interaction. Am J. Hypertens. 1993; 6: 375S-382S.
65. Ballantyne CM; Pazzucconi F; Pinto X; Reckless JP; Stein E; McKenney J; Bortolini M; Chiang YT. Efficacy and tolerability of fluvastatin extended-release delivery system: a pooled analysis. Clin. Ther. 2001 Feb;23(2): 177-92.
66. Athyros VG, Papgeorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EO, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Treatment with atorvastatin to the national Cholesterol Education Programm Goal versus "Usual" Care inn Secondary Coronary Heart Disease Prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary -heart disease evaluation (GREACE) Study.Current Medical Research and Opinion 2002;18(4):220-28.
67. Балахонова ТВ, Погорелова ТВ, Сусеков АВ, Кобылянский А Г, Кузнецова ТВ, Творогова МГ. Масенко ВП, Титов ВН, Кухарчук В В, Атьков О Ю. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией. Кардиология 2002, 1:стр 15-21.
68. Сусеков АВ, Соловьева ЕЮ, Кухарчук ВВ. Симвастатин и аторвастатин 80 мг в сутки при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией. Клиническая фармакология и терапия. 2002;11(3):12-15.
69. Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipideamia. Safety of treatment, changes in risk factors and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987;317:1237-1245.
70. Frick MH, Syvanne M, Nieminen MS, Kauma H, Majahalme S, Virtanen V et al. the Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Prevention of the angiographic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low level of HDL-cholesterol. Circulation 1997;96:2137-2143.
71. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. for the Veterans Affaires High -Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group.Gemfibrozil for the Secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. N. Engl. J. Med. 1999; 341:410-418.
72. Сусеков АВ, Кухарчук ВВ. Дериваты фиброевой кислоты. Кардиология 2001, 7:60-65.
73. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effectof fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Lancet 2001;357:905-909.
74. Keech A. FIELD Lead Investigator. Press Conference by Group Fournier. 1997.
75. http://www.citizen.org/publicationns/1588/html.
76. Haim M, Benderly M, Brunner D, Behar S, Graff E, Reicher -Reiss H, Goldbourt U for the BIP Study. Elevated serum triglyceride levels and long-term mortality in patients with coronary heart disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Registry. Circulation 1999.100;475-485.
77. Сусеков А В. Ципрофибрат при лечении гиперлипидемии. Клиническая фармакология и терапия.1996, 5(3):76-79.
78. Сусеков А В, Суркова Е В, Творогова М Г, Арабидзе Г Г, Кухарчук В В. Липанор при лечении атерогенных гиперлипидемий у пациентов высокого риска прогрессирования атеросклероза. Российский кардиологический журнал. 1996, 6: 22-26.
79. Сусеков А В, Творогова М Г, Арабидзе Г Г, Кухарчук В В. Липанор при лечении больных с атерогенными гиперлипидемиями.Терапевтический архив 1998, 9:23-28.
80. Сусеков АВ, Кухарчук ВВ. Дериваты фиброевой кислоты. Кардиология 2001, 7:60-65.
81. Сусеков АВ, Зубарева МЮ, Кухарчук ВВ. Новые ингибиторы ГМГ -Ко-А редуктазы. Терапевтический архив 2003, в печати.
82. Thompson GR, Naoumova R. Novel lipid-regulating drugs.Exp. Opinion. Invest. Drugs. 2000;9 (11):1-10.
83. Data on file. MSD 2003.
84. Kosoglou T, Meyer I, Musiol B et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Atherocslerosis 2000;151:135.
85. Okamoto H, Yonemori F,Wakitani K, Maeda K et al. A cholesterol ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits. Nature 2000;406:203-207.
86. Izzat NN, Deshazer ME, Loose-Mitchell SL. New molecular targets for cholesterol lowering therapy. The Journal for Pharmacology and Experimental therapeutics. 2000;293(2):315-320.

Сусеков А.В.
Институт клинической кардиологии им А Л Мясникова. ФГУ "РКНПК Росмедтехнологий". 3-я Черепковская ул. 15-а. 121552. Москва. Россия

1.6.2008